Retrosynthetische Analyse

[Glaskocher]

Ja, das ist schon richtig so mit Punkt 2.
Diese Umsetzung hatte ich vorgeschlagen, weil sie bei den Naphthalinderivaten gängige Praxis ist(war). Diese Reaktion liefert nahezu ausschließlich das gewünschte Produkt. Beim Aufarbeiten hat man natürlich dann "Spaß", um das Phenolat aus der alkalischen Matrix zu isolieren, aber mit Neutralisieren und Extrahieren sollte auch das klappen, da sich das Phenol schlecht in einer konzentrierten Salzlösung löst. Mit etwas Glück entfällt sogar die Extraktion, wenn das Produkt ausfällt.

[Xyrofl]

Ich habs erstmal selbst versucht und habe geschaut, wie ich das Molekül rückwärts abbauen kann. Aber alles was ich dann sehe, ist ein Haufen von Möglichkeiten. Ich kriege da kein Konzept hinter und auch verschiedenste Literatur konnte mir das nicht beibringen.

Um ehrlich zu sein, die Aufgabe ist auch einfach ungünstig. Das Produkt zu komplex, die sich ergebenden Möglichkeiten für einen Anfänger zu vielfältig, selbst wenn man Routine hat ist das ziemlich überfordernd, eigentlich ist es generell eine kombinatorische Explosion, die selbst Maschinen überfordern kann. Es ist immer möglich, aber man muss schon einen richtigen Riecher haben und ob die gefundene Lösung optimal ist, kann man schwer sagen. Dadurch, dass das Edukt bereits gegeben ist, wird man auch übermäßig eingeschränkt.
In diesem Fall ist echte Retrosynthese, also Rückwärtsplanung ziemlich unnütz und man ist in der Tat schneller wenn man vorwärts plant, vom Phenol ausgehend, am besten verwendet man eine legere Mischung aus beidem. Eigentlich brauchst du dir ja nur eine gewisse Palette aus vermutlich sinnvollen Reaktionen am aromatischen Kern überlegen und der Rest ist Kombinatorik. Deswegen hatte Glaskocher auch ein paar Reaktionen aufgezählt, wie man Aromaten hydroxylieren kann. Die gefundene Lösung ist auch bei weitem nicht die einzige, man kann sich tausend andere überlegen.

Die Retrosynthese besteht ja eigentlich aus zwei gedanklichen Kniffen. Das erste ist die Rückwärtsplanung, die hier nicht viel bringt, aber in der Praxis extrem wertvoll ist, weil im Labor niemand sagt "heute müssen wir mal Phenol verwenden". Man bekommt durch Rückwärtsplanung einen gewaltigen, auffächernden Baum aus Strategien, die alle zum gewünschten Ziel führen müssen, da man ja rückwärts gegangen ist. Man wählt dann den Ast mit den günstigsten Edukten aus. Dieser Charme geht bei der Aufgabe völlig verloren, weil schon das Edukt bekannt ist. Rückwärtsplanung ist aber besonders toll, weil sie einem eben erlaubt, Edukte zu finden, die man sich sonst niemals ausgemalt hätte.
Der zweite Teil der Retrosynthese ist die Abstraktion der Molekül-Fragmente in sogenannte Synthons. Wenn du also beispielsweise eine Hydroxygruppe haben willst, dann musst du nicht direkt eine Hydroxygruppe einführen, du kannst auch einen Platzhalter einführen, der später in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden kann. Das formale Fragment, das du einbauen willst, nennt man das Synthon, die praktische Ausformung das synthetische Äquivalent. Direkt hydroxylieren würde man elektrophil am Aromaten theoretisch mit einem OH₊-Ion, das wir aber garantiert nicht im Labor verwenden können. Dieses ist das abstrakte Synthon. Wir verwenden natürlich nicht das formale Synthon, sondern günstige, synthetische Äquivalente davon wie NO₂⁺ oder SO3H⁺.
Beispielsweise kannst du solfonieren oder nitrieren oder was auch immer, solange sich die eingeführte Gruppe in eine Hydroxygruppe verwandeln lässt, ist die Reaktion in der Planung wie die Einführung einer Hydroxygruppe zu behandeln. Da der Platzhalter aber oft anders dirigiert als eine Hydroxygruppe, kannst du je nachdem ob du ihn schon umgewandelt hast oder nicht, eine andere Folgechemie machen. Was Glaskocher aufgezählt hatte, waren also aus dieser Warte betrachtet einfach synthetische Äquivalente für die Hydroxylierung.

Für die Aminogruppe gilt das Gleiche. Wir führen nicht direkt das Amin, bzw. das Acetamid ein, sondern stattdessen eine Nitrogruppe, die als Platzhalter dient. Hier zeigt sich, wie hilfreich die Platzhalter sind, denn die provisorische Nitrogruppe in Coumarins Plan führt das Brom an genau die richtige Stelle. Eine Aminogruppe dagegen wäre an der Stelle sehr störend, deswegen wandeln wir den Platzhalter erst später um.

Um die richtige Reihenfolge zu finden, gibt es aber keinen Masterplan. Man muss sich da ein wenig durchprobieren und immer die dirigierenden Effekte im Auge behalten. Tendenziell ist es gut, immer erst die Reaktionen zu machen, wo zur Umwandlung der Platzhalter sehr harsche Bedingungen nötig wären, oder wo aggressive Reagenzen zum Einführen der Gruppen notwendig sind. Ein gutes Beispiel wäre hier die Verkochung der Sulfonsäuren mit starker Base. Sowas schrottet fast jedes komplexere Molekül, muss also am Anfang gemacht werden.
Außerdem vermeidet man unter allen Umständen Zwischenstufen, die viele gleich reaktive Positionen besitzen. Deswegen war die Synthese von Dihydrogenmonoxid auch nicht so toll und deswegen ist es auch klug, meta-dirigierende Platzhalter oft zu verwenden, sofern es gut möglich ist, denn in meta dirigieren ist exklusiver als in ortho oder para zu dirigieren, also oft die bessere Wahl.

Ich kann den Ablauf nachvollziehen, allerdings die Nr. 2 nicht so wirklich.

Das wäre kein Problem. Selbst wenn diese Reaktion bei dir im Labor unmöglich wäre, oder dir einfach nicht nachvollziehbar ist, ändert das an dem Syntheseplan wenig. Dann nehmen wir einfach andere synthetische Äquivalent. Beispielsweise machen wir statt der 2,4-Disulfonsäure das 2,4-Nitroderivat. Das können wir dann zum Diamin reduzieren und nach Diazotierung zum Diol verkochen. Wenn dir das nicht gefällt, dann nimmst du die Kolbe-Schmitt-Synthese und führst Carbonsäuren ein. Die kannst du per Schmidt Reaktion dann zu Aminen abbauen und dann diazotieren und verkochen oder du führst per Friedels-Craft-Acylierung deine Platzhalter ein, die du dann per Bayer-Villiger zu Phenol-Estern umwandelst und dann verseifst. Was auch immer du willst, auf dem Papier sind sie alle möglich. Vermutlich ist das Sulfonieren das Beste, aber praktisch ist auch das eher nicht im Syntheselabor, weil es viel zu brutal ist. Die ganze Aufgabe ist ja nur für die Theorie, es geht darum zu lernen, dass es formal egal ist, welches synthetische Äquivalent du verwendest, du kannst dir also das für dich günstigste aussuchen. Wenn dir Sulfonierung nicht liegt, kannst du nitrieren und andersherum.

Mich macht die Aufgabe total fertig.

Das ist zusammenfassend gesagt nicht verwunderlich. Die Aufgabe ist uninspirierend und schwer. Retrosynthese macht mit solchen Molekülen wenig Spaß. Viel spannender sind Moleküle bei denen man das Grundgerüst retrosynthetisch zerlegen kann. Da zeigt sich die Stärke dieser Methode dann viel eindrucksvoller. Würde man nicht vorgeben, dass du von Phenol ausgehen sollst, dann wäre das theoretisch auch bei Aromaten möglich, es gibt Reaktionen, wo hochsubstituierte Aromaten aus Pyridazinen oder 2-Pyronen und Alkinen aufgebaut werden. Das ist dann schon viel spannender.

[Cumarinderivat]

Zu meinem 2. Schritt bei erstgenanntem Molekül:
Ja, meines Wissens nach wird das mit einem Hydroxid erhitzt, evtl. auch in einer konzentrierten Lauge. Ich hab den Versuch allerdings selbst noch nicht durchgeführt. Andere hier haben da mehr Erfahrung .

Die Herangehensweise hat Xyrofl gut erklärt, genau so bin ich vorgegangen . Das ist auch einfach eine Übungssache, mit der Zeit bekommt man ein Gefühl dafür.

[Lokoschade]

Danke euch! Die Tipps sind wirklich hilfreich .

Mein neues Molekül sieht folgendermaßen aus (ich hoffe, es ist okay, wenn ichs hier reinstelle und keinen neuen Post beginne):



Es ist ja eigentlich ähnlich wie das Vorgängermolekül.

Auch hier hätte ich zuerst die OH-Gruppen eingeführt. Danach hätte ich CH3 mit KMnO4 oxidiert. Nun ist natürlich die Frage, wie ich gewährleiste, dass ich Chlor zwischen die Hydroxygruppen kriege und NH2 auf die andere Seite.

[Markus]

Du könntest eine Schutzgruppe einführen, chlorieren und später wieder die Schutzgruppe entfernen. Hast du freie Wahl, welche Edukte du verwenden darfst?

[Vanadium]

Resorcin carboxylieren (Schmitt-Kolbe-Reaktion), Produkt nitrieren, Produkt wiederum chlorieren, Nitrogruppe zum Amin reduzieren?

[Xyrofl]

Du erwähnst ganz wie selbstverständlich, dass du "die CH₃-Gruppe" oxidieren willst. Hast du vergessen, uns mitzuteilen, dass du von Toluol ausgehen musst? In dem Falle würde ich sagen, man sollte in der Tat wieder zuerst die Hydroxygruppen über Sulfonierung einführen. So erhält man ein Methylresorcin, das man sehr gut mit Kolbe-Schmitt-Reaktion weiterverarbeiten kann. Dabei sollte man Kaliucarbonat verwenden, weil man dann die p-Stellung aktiviert. Mit Na-Carbonat würde die Säure in o-Stellung eingefügt werden, also vorzugsweise zwischen den Hydroxygruppen, wo aber lieber das Chlor sitzen soll.
Haben wir also die Säure an der anderen Stelle eingeführt, dirigiert sie das Chlor direkt an die andere Position, das ist sehr gut. Jetzt müssen wir nur noch die Säure in ein Amin umwandeln (Schmidt-Reaktion oder Hofmann-Abbau) und außerdem das Methyl zur Säure oxidieren, aber in der richtigen Reihenfolge. Auf keinen Fall darf das Methyl zur Säure oxidiert sein, bevor die andere Säure derivatisiert wurde, sonst bekommst du Selektivitätsprobleme, aber das Amin verträgt die Oxidationsmittel nicht unbedingt, muss also entweder geschützt werden, oder man lässt die Säure noch als Amid, oxidiert dann das Toluol und baut dann nach Hofmann ab.

Wenn das zu hackelig wird, kann es günstiger sein, einfach in den sauren Apfel zu beißen und nach der Hydroxylierung in 2 und 4 Position einfach zu nitrieren und die mindere Selektivität hinzunehmen. Erwähne dann in der Klausur, dass OH wie eigentlich jeder +M-Dirigent immer in p-Stellung noch etwas stärker (aber nicht doppelt so stark) dirigiert als in o-Stellung, das bedeutet formal hast du auch hier eine gewisse Selektivität. Dann das Nitroderivat chlorieren, dann zur Säure oxidieren und das Nitro zum Amin reduzieren (keine Sorge, Säuren reduziert man dabei nicht so leicht und der Rest am Molekül ist fest like rocksteady, das geht nicht ab).

Oder lass dir was Schlaueres einfallen, ich übersehe sicher was, da bin ich Meister drin

[Lokoschade]

In der Tat habe ich vergessen, dass ich von Toluol ausgehen muss .

Ich probiere Sonntag eure Vorschläge aus, danke

[Lokoschade]

Ich habe es mir nochmal angeschaut, komme aber auf keine anderen Möglichkeiten. Ich treffe mich Mittwoch mit Kommilitonen zum Lernen und werde beide Aufgaben mal mit denen durchsprechen. Vielleicht haben die ja weitere Ideen, dann werde ich das hier nochmal angeben .

[NI2]

Andere Möglichkeiten gibt es immer. Oft stellt sich aber dann nur die Frage ob diese sinnvoll sind oder eher nicht oder man einfach Sachen nicht gesehen hätte. Spätestens bei dem Zweiten Beispiel wird klar, dass es sich um eine Lerneinheit zur Aromatensubstitution handelt (das war für mich vorher nicht klar, da die ganzen vorgeschlagenen Reaktionen alles andere als soft sind und das ganze sehr wahrscheinlich in einer Materialschlacht enden würde). Nach dem Eingangspost habe ich mich auch rangesetzt und ein paar Routen aufgeschrieben die aber alle eher umständlich schienen. Waren zwar alle mehr oder weniger soft aber dennoch umständlich. Da mich das ganze aber nicht in Ruhe gelassen hat kam mir in der Nacht noch eine recht geschickte Idee meine "Chinon-Route" (die ersten Versuche haben auch schon ein Chinon beinhaltet) unterzubringen und gleichzeitig eine hohe "Chemoselektivität" zu erzielen. Vorteil von 3 ist, dass bereits alle Atome an der richtigen Position sitzen und sich in ihren Reaktivitäten stark unterscheiden. Gleichzeitig sind auch die beiden C-Atome unterschiedlich. Von Phenol auszugehen ist hier natürlich eher sinnbefreit, man würde direkt Benzochinon einsetzen, was auch zeigt, dass diese Lösung nicht Ziel der Aufgabe war.



Ob das über dem Papier hinaus möglich ist, kann ich nicht sagen. Das Key-Intermediat ist wie zu erwarten noch nicht bekannt, aber ähnliche cyclische geschützte Oxime sind es. Meinungen dazu? Cyan?