trans-Zimtsäure, alternativ via Claisen-Kondensation

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Sharam
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trans-Zimtsäure, alternativ via Claisen-Kondensation

Beitrag von Sharam »

Synthese von trans-Zimtsäure
(E)-3-Phenylpropensäure

Zimtsäure ist ein vielfältig einsetzbares Substrat in der organischen Synthese [1], die etablierte Syntheserouten, bedeutend etwa die Knoevenagel-Doebner-Reaktion oder Perkin-Reaktion, setzen jedoch mit Piperidin oder Acetanhydrid Substanzen ein, deren privater Erwerb als Kat. II GÜG beschwerlich ist. Des weiteren ist Pyridin gesundheitsschädlich, Piperidin giftig. Die hier vorgestellte Methode stellt dagegen aus ungiftigen, leicht erwerbaren Stoffen den Zimtsäureethylester dar, dessen Hydrolyse das Zielprodukt liefert. Die vergleichsweise geringe Ausbeute begrenzt jedoch ihren Einsatz jenseits preisgünstiger Substrate.


Geräte:

Magnetheizrührer, Magnetfisch, Silikonölbad, Eis-Kochsalz-Kältebad, 250 ml Dreihals-Rundkolben, 100 ml Rundkolben, Rückflusskühler, Thermometer, Tropftrichter 25 ml, Destillationsbrücke, 250 ml Becherglas, 500 ml Becherglas, 2 L Kristallisierschale, 500 ml Scheidetrichter, Stativmaterial, Standardequipment


Chemikalien:

Benzaldehyd Warnhinweis: attn
Natrium Warnhinweis: cWarnhinweis: f
Ethanol Warnhinweis: fWarnhinweis: attn
Essigsäureethylester Warnhinweis: fWarnhinweis: attn
Xylol Warnhinweis: fWarnhinweis: attnWarnhinweis: xn
Kaliumhydroxid Warnhinweis: cWarnhinweis: attn
Salzsäure Warnhinweis: cWarnhinweis: attn
Essigsäure Warnhinweis: cWarnhinweis: f
trans-Zimtsäure Warnhinweis: attn

Hinweis:

Vorsicht im Umgang mit elementarem Natrium, vor Einfall in Eisbad durch Abdeckung schützen.


Durchführung:

Vorbereitend wird das Ethylacetat mit saturierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, fraktioniert abdestilliert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat sorgfältig getrocknet. Ist kein absoluter Ethanol verfügbar, so wird auch dieser, ebenso wie das Xylol, absolutiert.

In einen mit Rückflusskühler ausgestatteten 250 ml Dreihalsrundkolben im Silikonölbad werden etwa 50 ml trockenes Xylol eingegossen, welchem die Zugabe von 2,7 g frisch geschnittenen und von Paraffin befreitem Natrium sowie eines Rührfisches folgen. Die Seitenhülsen werden nun mit Stopfen verschlossen und der Kolbeninhalt bis zur Schmelze des Natriums erhitzt. Dann wird durch Einschalten der Rührfunktion die Schmelze im Kohlenwasserstoff zu feinen Partikeln verteilt und langsam abkühlen gelassen, sodass ein feines Na-Granulat verbleibt (Ohne die Nutzung eines RPG-Rührers verklumpt das weiche Metall am Gefäßboden leicht und muss händisch zerteilt werden. Wer um ein weniger leistungsstarkes Equipment weiß, sollte diesen Schritt gleich ganz bleiben lassen, statt dessen aber - wenn möglich - später Schutzgas über den Ansatz leiten, um die längere Reaktionszeit und damit einhergehend die Autoxidation des Benzaldehyds zu kompensieren.).

Nach Abgießen des Xylols erfolgt die Zugabe einer Lösung von 0,3-0,4 ml absoluten Ethanols in 45 ml Ethylacetat (schwache Gasentwicklung von Wasserstoff beobachtbar). Man installiert nun ein Thermometer, welches in die Lösung ragt, und einen Tropftrichter, der mit 10 g Benzaldehyd in ca. 20 ml Ethylacetat gefüllt ist. Nachdem das Ölbad durch eine Eis-Kochsalz-Kältemischung ersetzt wurde, wird rasch auf 0 °C gekühlt und langsam der Aldehyd zugetropft, so dass die Innentemperatur 5 °C nicht überschreitet. Die Reaktionsmischung nimmt dabei sofort eine rote Farbe an und beginnt, sich zu trüben. Nach vollständiger Zugabe wird noch so lange weitergerührt, bis kein Natrium mehr sichtbar ist. Abhängig vom Zerteilungsgrad kann dies mehrere Stunden in Anspruch nehmen. Nun werden unter Rühren vorsichtig 10 ml Eisessig zugegeben, wobei sich unmittelbar der charakteristische Geruch des Ethylcinnamats bemerkbar macht. Man verdünnt mit ca. 50 ml destilliertem Wasser, trennt die obere, organische Phase ab und extrahiert noch mindestens zweimal mit je ca 15 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verdünnter Salzsäure (ca. 10 %) ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation von flüchtigen Bestandteilen befreit (Es wurde alles abdestilliert, was bei unter 120 °C übergeht. Wer zur Destillation in vacuo fähig ist, sollte besser gleich den angenehm riechenden Ester abdestillieren und ggf. weiterverarbeiten).

Hernach erfolgt die Aufnahme in ca. 30 ml Ethanol, welchem eine Lösung von 9 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser zugesetzt wird. Der Ansatz wird für mehrere Stunden unter Rückfluss am Sieden gehalten (dabei sollte der Geruch des Esters verschwinden), mit Wasser verdünnt und der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird zwecks der Beseitigung von Nebenprodukten durch Extraktion mit EtOAc entfärbt, filtriert und durch Eintropfen konzentrierter Salzsäure unter kräftigem Rühren die Zimtsäure in Freiheit gesetzt (Die Säure ist im Überschuss zu wählen, mit Indikatorpapier prüfen!). Das Rohprodukt wird aus der kaltgestellten Lösung abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus selbigem unter Zusatz von etwas Aktivkohle umkristallisiert. Die Trocknung erfolgt über Silicagel oder bei 120 °C im Ofen.

Ausbeute: 5,86 g (42,1% d.Th.)

Zimtsäure bildet farblose Nadeln oder Plättchen aus, welche einen eigentümlich unangenehmen Geruch verströmen. Smp.: 132 °C (Lit.: 133-135 °C)


Entsorgung:

Alle Abfälle werden den organischen, halogenfreien Abfällen zugeführt.


Erklärung:

In situ wird durch die Reaktion von Ethanol und Natriummetall Ethanolat in katalytischer Menge hergestellt, welches die Enolisierung des Ethylacetats durch Deprotonierung der alpha-Methylgruppe katalysiert. Das Enolat greift nun nukleophil an den Carbonylkohlenstoff des Benzaldehyds an, ein sekundäres Alkoholat hinterlassend. Nach Protonierung und Säure-katalysierter/thermischer Eliminierung von Wasser verbleibt der Ethylester der Zimtsäure.

Bild

Aus diesem kann ohne weitere Aufarbeitung durch Verseifung und A/B-Extraktion die Zimtsäure in hinreichender Reinheit gewonnen werden.


Bilder:

Bild
Ansatz nach vollständiger Zugabe des Aldehyds

Bild
nach quenching des Ansatzes mit wässriger AcOH

Bild
Das Präparat


Literatur:

[1] G. Yan and A. J. Borah, Org. Biomol. Chem., 2015, DOI: 10.1039/C5OB00727E
[2] Org. Synth. 1929, 9, p. 38
[3] L. Claisen:Zur Darstellung der Zimmtsäure und ihrer Homologen,Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1890, 23, p. 976-978

Sharam
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Beitrag von Sharam »

Anm. 1: Ohne die Nutzung eines RPG-Rührers verklumpt das weiche Metall am Gefäßboden leicht und muss händisch zerteilt werden. Wer um ein weniger leistungsstarkes Equipment weiß, sollte diesen Schritt gleich ganz bleiben lassen, statt dessen aber - wenn möglich - Schutzgas über den Ansatz leiten, um die längere Reaktionszeit und damit einhergehend die Autoxidation des Benzaldehyds zu kompensieren.

Anm. 2: Es wurde alles abdestilliert, was bei unter 120 °C übergeht. Wer zur Destillation in vacuo fähig ist, sollte besser gleich den (angenehm riechenden) Ester abdestillieren und ggf. weiterverarbeiten.

Anm. 3: Die Säure ist im Überschuss zu wählen, mit Indikatorpapier prüfen.

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Vanadium
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Beitrag von Vanadium »

Darauf habe ich schon gewartet! :) Sehr schöne Synthese. Die Ausbeute könnte mit Sicherheit besser sein, aber ist doch noch im Rahmen... Es ist auch gut, direkt den Ester zu erhalten, da dieser vermutlich oft das Objekt der Begierde ist... :D Interessant wäre auch, mit dieser Methode vllt. Ferulasäure herzustellen. :)

Sharam
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Beitrag von Sharam »

Oder Kaffeesäure, wobei die Phenolaldehyde natürlich sofort als Na-Salze ausfallen

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Vanadium
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Beitrag von Vanadium »

Man müsste an das Vanillin eine Schutzgruppe anbringen. Ich hab zB größere Mengen O-Acetylvanilllin, ist aber halt dann die Frage ob das nicht selbst an der Claisen teilnimmt. Kann man aber bestimmt über die Reaktionsbedingungen steuern. O-Benzylvanillin wäre bestimmt besser, Bn Gruppe dann einfach mit H2 abspalten... Kaffeesäure wird vermutlich tricky, wegen der Catecholfunktion.

Sharam
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Beitrag von Sharam »

Das stimmt, Kaffeesäure ist darum selbst sehr empfindlich gegenüber Oxidation. Hätte auch mit BnBr geschützt, wobei die Behandlung mit HI dann beider Alkoxygruppen entledigt...

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Vanadium
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Beitrag von Vanadium »

Ja dann könnte man aus dem Intermediat Ferulasäure und Kaffeesäure synthetisieren. Ich mach ja in meiner Masterarbeit dopaminerge Catecholamine... Da kann man schon mal durchdrehen. Man kann nicht mal ein NMR in (entgastem) MeOH aufnehmen (Röhrchen unter Ar), ohne dass nach 2-3 Std. ein brauner Niederschlag entsteht... :roll:

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Schöne alternative Syntheseanleitung.

Ist es nicht ein Widerspruch, vor der Verwendung eines Wasserbades zu warnen und dann in Eis-Kochsalz zu kühlen ? :wink: (wobei mir jetzt auch nicht einfiele wie man ein "alkalimetallverträgliches" Kältebad herrichten sollte)
"Alles sollte so einfach wie möglich gemacht werden. Aber nicht einfacher."(A. Einstein 1871-1955)

"Wer nur Chemie versteht, versteht auch die nicht recht!" (G.C. Lichtenberg, 1742 - 1799)

"Die gefährlichste Weltanschauung ist die Weltanschauung der Leute, die die Welt nie gesehen haben." (Alexander v. Humboldt, 1769 - 1859)

Sharam
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Beitrag von Sharam »

Was auf dem Photo nicht sichtbar ist: Ich decke die Kältemischung immer mit Alufolie vollständig ab. Das war eher so zu verstehen, als dass kein Wasserbad verwendet werden soll, in welchem dann ein paar Eiswürfel herumsteuern (ja, manche Leute machen das). Aber Du hast da einen Punkt, besser ich spezifiziere das.

EDIT: ich habe der Literatur noch einen Artikel bzgl. der Funktionalisierung der Zimtsäure hinzugefügt (welcher im Übrigen die Idee der alternativen Synthese des Thiomorpholids entnommen ist). Entsprechendes folgt dann in ein paar Monaten...

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

Sehr fein :)
Die ist bei mir auch noch auf der Liste, ich wollte den Weg mit Pyridin und beta-Alanin als Kat ausprobieren...

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mgritsch
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Re: trans-Zimtsäure, alternativ via Claisen-Kondensation

Beitrag von mgritsch »

Sharam hat geschrieben: Vorbereitend wird das Ethylacetat mit saturierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, fraktioniert abdestilliert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat sorgfältig getrocknet.
wozu der Aufwand?
Ich vermute mal es geht darum allfällige Reste an Essigsäure zu entfernen, aber würde das nicht allein durch das Trocken über K2CO3 auch erfolgen?

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Phil
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Beitrag von Phil »

lemmi hat geschrieben: (wobei mir jetzt auch nicht einfiele wie man ein "alkalimetallverträgliches" Kältebad herrichten sollte)
Aus IPA z.B. oder anderen Alkoholen.

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Alkohole reagieren doch auch mit Alkalimetallen , wenn auch nicht so heftig wie Wasser. Und wie kühlst du das auf - sagen wir mal -10°C?
"Alles sollte so einfach wie möglich gemacht werden. Aber nicht einfacher."(A. Einstein 1871-1955)

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

lemmi hat geschrieben:Und wie kühlst du das auf - sagen wir mal -10°C?
Alkohole nutzt man bevorzugt mit Trockeneis gemischt zur Kühlung...

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Kenne ich mit Aceton. Und was würde die Natriumsuspension dazu sagen?
"Alles sollte so einfach wie möglich gemacht werden. Aber nicht einfacher."(A. Einstein 1871-1955)

"Wer nur Chemie versteht, versteht auch die nicht recht!" (G.C. Lichtenberg, 1742 - 1799)

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