"Grüne" Synthese von Acetanilid

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mgritsch
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"Grüne" Synthese von Acetanilid

Beitrag von mgritsch »

"Grüne" Synthese von Acetanilid

Acetanilid (auch N-Phenylacetamid, Essigsäureanilid, Antifebrin - CAS-Nummer: 103-84-4) war früher als Schmerz- und Fiebermittel in Einsatz, aufgrund seiner Toxizität hat es diese Bedeutung aber verloren. Chemisch interessant ist es aufgrund der geschützten Aminogruppe als Ausgangsstoff für weitere Synthesen, insbesondere Nitrierung und damit in weiterer Folge p-Nitroanilin bzw. durch Reduktion p-Phenlyendiamin.

Die Synthese von Acetanilid ist neben Acetylsalicylsäure geradezu ein "Standard-Präparat" der OC. In der Regel erfolgt die Acetylierung mittels Essigsäureanhydrid - mit verschiedenen Katalysatoren bzw. Lösungsmitteln. Essigsäureanhydrid ist dabei aber nicht sehr "Mol-Effizient" da nur eine Hälfte des Moleküls in der Acetylierung effektiv genutzt wird. Außerdem ist es als möglicher Drug Precursor eine kontrollierte Substanz und von daher für viele Hobbychemiker prinzipiell nicht zugänglich. In einem indischen Paper (V. K. Redasani et al /Int.J. ChemTech Res.2010,2(3) unter dem Titel "Applications of Green Chemistry in Organic Synthesis" ist ein alternativer Syntheseweg ohne Einsatz von Essigsäureanhydrid mit Zink als Katalysator beschrieben. Der Prozess ist grundsätzlich auch für andere aromatische Amine gut geeignet. Die folgende Synthese baut - mit geringfügigen Änderungen und größerem Ansatz - darauf auf.


Geräte:

250ml Rundkolben mit Rückflusskühler, Heizbad mit Magnetrührer, Becherglas, Glassinternutsche


Chemikalien:

Anilin
Essigsäure
Zink
Acetanilid

Durchführung:

26 ml Anilin (26,5 g, 0,285 mol), 75 ml Eisessig (78,8 g, 1,31 mol) und 1,5 g Zinkpulver (0,023 mol) werden im 250 ml Rundkolben vorgelegt und 2 Stunden im Ölbad unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung ist anfangs orange gefärbt, wird nach dem Erhitzen langsam grau-gelb und klärt sich innerhalb einer halben Stunde fast völlig. Das Zinkpulver löst sich dabei ebenfalls auf.

Nachdem der Ansatz etwas ausgekühlt ist, wird er in 250ml kaltes Wasser gegossen. Nach kurzem Umrühren kristallisiert sehr schnell ein dicker, weißer, schillernder Brei an Acetanilid aus. Man lässt die Kristallisation noch ein paar Stunden im Kühlschrank sich vervollständigen und nutscht ab. Der Niederschlag wird noch zweimal mit ca. 100 ml kaltem Wasser nachgewaschen, gut trocken gesaugt und im Exsikkator über Silicagel einen Tag lang getrocknet.

Rohausbeute: 35,4 g (92 % d. Theorie)

Zur Umkristallisation wird das Produkt in ca. 300 ml Wasser suspendiert, bis fast zum Kochen erhitzt und dann langsam so viel Ethanol zugegeben bis sich alles gelöst hat. Die Lösung wird zur vollständigen Kristallisation zuerst langsam auskühlen gelassen und dann über Nacht im Kühlschank stehen gelassen. Der Niederschlag wird wieder abgenutscht, mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen, zuerst 1 Tag lang an der Luft und anschließend 1 Tag lang im Vakuumexsikkator über frisch ausgeheiztem Silica-Gel getrocknet.

Ausbeute: 23,2 g (60,3 % d. Theorie)

Eine Schmelzpunktbestimmung ergab ein in einem sehr engen Intervall bei 115 °C schmelzendes Produkt (Literaturwert: unterschiedliche Angaben von 114,2 bis 116°C) Für eine aussagekräftige Schmelzpunktbestimmung ist eine gründliche Trocknung des Produkts sehr wichtig da bereits geringe Mengen Wasser eine starke Schmelzpunkterniedrigung verursachen!


Entsorgung:

Reste und verwendete Lösungsmittel kommen zu den halogenfreien organischen Abfällen.


Erklärung:

Essigsäure reagiert mit Anilin mittels in situ gebildetem Zinkacetat als Katalysator unter Wasserabspaltung zu Acetanilid:
Bild
Die Acetylierung von aromatischen Aminen ohne Einsatz von Essigsäureanhydrid und mit Zink als Katalysator ist - hier am Beispiel Anilin ausgeführt - mit sehr hoher Ausbeute möglich. Für eine weitere Umsetzung des Acetanilids kann vermutlich in den meisten Fällen auf den zweiten Reinigungsschritt verzichtet werden. Das Originalpaper hat keine Umkristallisation vorgesehen. Der Umkristallisationsprozess ist eventuell noch verbesserungsfähig - ein Drittel des Rohprodukts ging dabei verloren. Das erhaltene Produkt war aber, dem engen Schmelzpunktintervall nach, von sehr hoher Reinheit.
Zwei Stunden lang unter Rückfluss kochen war vermutlich nicht erforderlich, ich habe das lediglich "zur Sicherheit" noch etwas länger belassen. Das Originalpaper schlägt 45 Minuten vor, nach dieser Zeit war die Reaktionsmsichung auch bereits völlig geklärt und farblos. Andererseits war meine Rohausbeute mit 92,0 % deutlich besser als im Originalpaper (79,8 %). Ob man eventuell den Einsatz an Essigsäure, die in fast 5-fachem Überschuss eingesetzt wurde, noch weiter reduzieren kann wäre im Sinne einer ressourceneffizienten Synthese auch noch wert, zu prüfen.


Bilder:

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Der Ansatz bei beginnendem Rückfluss

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Das ausgefällte Produkt

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Das fertig gereinigte und getrocknete Produkt

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Uranylacetat
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Beitrag von Uranylacetat »

Eine interessante Alternativ-Synthese von "Antifebrin".... Gefällt mir sehr gut; auch wenn ich das mangels Equipment in meinem "Wohnzimmer-Labor" nicht nachköcheln kann. :wink:
"Der einfachste Versuch, den man selbst gemacht hat, ist besser als der schönste, den man nur sieht." (Michael Faraday 1791-1867)

Alles ist Chemie, sofern man es nur "probiret". (Johann Wolfgang von Goethe 1749-1832)

„Dosis sola facit venenum.“ (Theophrastus Bombastus von Hohenheim, genannt Paracelsus 1493-1541)

"Wenn man es nur versucht, so geht´s; das heißt mitunter, doch nicht stets." (Wilhelm Busch 1832 -1908)

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

was fehlt?
Abgesehen von Equipment - Anilin wäre generell nicht so ein Fall für's Wohnzimmer ;)

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Uranylacetat
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Beitrag von Uranylacetat »

Ach was, habe vor 40 Jahren noch schön mit Anilin, Benzol und Consorten ohne Abzug (!) vorm offenen Fenster oder im Freien rum "gekleckert"... :wink: Sicher hast Du schon bemerkt, dass ich ab und zu historische Experimente durchführe und hier dokumentiere....
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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

Uranylacetat hat geschrieben:Ach was, habe vor 40 Jahren noch schön mit Anilin, Benzol und Consorten ohne Abzug (!) vorm offenen Fenster oder im Freien rum "gekleckert"... :wink: Sicher hast Du schon bemerkt, dass ich ab und zu historische Experimente durchführe und hier dokumentiere....
ja wem sagst du das... ich habe vor 30 jahren auch noch Benzol im Baumarkt in eine Milchflasche abfüllen lassen :)
Aber man lernst ja doch ein bisschen dazu im lauf der Jahre. Hoffe ich.
Abgesehen vom gesundheitlichen Aspekt ist es auch eine Frage des Geruchs. ICh liebe Laborluft, aber im Wohnzimmer muss das nicht sein :)

Den link zu den historischen Experimenten verstehe ich noch nicht, ist das eine Anspielung auf dein Alter? :mrgreen: 8) :P

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Azetanilid kann man auch ohne jeden Zusatz aus Anilin und Eisessig durch Kochen am Rückfluss erhalten. Allerdings ist dabei (laut Zimmermann/Mohrschulz, Pharmazeutische Übungspräparate, 1960) ein 8-stündiges Kochen nötig. Dort werden "resourcenschonend" 20 g Anilin mit 30 g Eisessig erhitzt.

Das Zinkpulver/Zinkazetat scheint die Reaktion zu beschleunigen. Könnte es sein, daß der hohe Überschuss an Essigsäure auch eine Rolle spielt? Gehen andere Azetate auch?
mgritsch hat geschrieben:ja wem sagst du das... ich habe vor 30 jahren auch noch Benzol im Baumarkt in eine Milchflasche abfüllen lassen
Verzeihung ... aber ... da wir's vom Alter haben ... das lässt auf ein Geburtsjahr <1975 schließen. Das macht mich neugierig! Kann es sein, daß du dich noch nicht vorgestellt hast oder habe ich da was übersehen? Sonst hol das doch mal nach!
"Alles sollte so einfach wie möglich gemacht werden. Aber nicht einfacher."(A. Einstein 1871-1955)

"Wer nur Chemie versteht, versteht auch die nicht recht!" (G.C. Lichtenberg, 1742 - 1799)

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

lemmi hat geschrieben:Azetanilid kann man auch ohne jeden Zusatz aus Anilin und Eisessig durch Kochen am Rückfluss erhalten. Allerdings ist dabei (laut Zimmermann/Mohrschulz, Pharmazeutische Übungspräparate, 1960) ein 8-stündiges Kochen nötig. Dort werden "resourcenschonend" 20 g Anilin mit 30 g Eisessig erhitzt.
Das Zinkpulver/Zinkazetat scheint die Reaktion zu beschleunigen. Könnte es sein, daß der hohe Überschuss an Essigsäure auch eine Rolle spielt? Gehen andere Azetate auch?
Das wäre (wenn es nicht schon jemand gemacht hat?) ein schönes kleines Bachelor-Arbeits-Thema.
Ermitteln Sie die Umsetzungsgeschwindigkeit und Gleichgewichtslage der Reaktion ohne und mit Katalysator (zB alle 5 min eine kleine Probe aus dem Ansatz nehmen und durch die HPLC jagen...) bzw bei verschiedenen Kat-Konzentrationen bzw. probieren sie noch andere Übergangsmetalle als Alternative aus. Ermitteln Sie außerdem den Einfluss des Essigsäure-Überschusses und dann vergleichen sie das ganze mit dem "klassischen" Ansatz mit Essigsäure-Anhydrid und den dazu verfügbaren Literatur-Werten. Zusatzaufgaben: Betrachten Sie das ganze unter ökonomischen Gesichtspunkten (Rohstoffkosten, Zeit). Leiten sie die Parameter für die Reaktionskinetik ab.

Wer hat Lust? :mrgreen:

Ne ernsthaft, ich fand die Synthese sehr nützlich da sie a) ohne Anhydrid auskommt - was für den Hobbychemiker wesentlich ist; und b) in überschaubarer Zeit eine sehr gute Ausbeute liefert. So wie ich gearbeitet habe war ich sogar über dem Literaturwert.

Das schön gereinigte Acetanilid bewahre ich mal so auf, für die geplante weitere Nitrierung etc. mache ich nochmal einen Batch. Den kann ich ja mal mit weniger Essigsäure machen und sehen wie sich die Ausbeute verhält.
Verzeihung ... aber ... da wir's vom Alter haben ... das lässt auf ein Geburtsjahr <1975 schließen. Das macht mich neugierig! Kann es sein, daß du dich noch nicht vorgestellt hast oder habe ich da was übersehen? Sonst hol das doch mal nach!
Ja, da hast du richtig geschlossen :)
Und ja, das kann sein dass ich mich nicht vorgestellt habe... Wenn es nicht als allzu unhöflich gesehen wird, würde ich darauf auch weiterhin lieber verzichten - das Netz vergisst nichts, als Chemiker ist man heutzutage einfach zu exponiert und ich habe keine Lust auf Besuch weil irgend eine Rasterfahndung angeschlagen hat nachdem sie Äpfel und Birnen zusammengezählt hat. Ich bin daher schon recht sparsam geworden mit veröffentlichen Infos. Bei Neugier stehe ich aber gerne jedem persönlich Rede und Antwort (PN?) :)

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Vanadium
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Beitrag von Vanadium »

Da sind ja recht ansehnliche Kristalle herausgekommen! Und täusche ich mich, oder wurde die Synthese nach diesem Prinzip schon einmal bei VC gepostet?

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

[EDIT: tempi vereinheitlicht, "Fazit" in die Erklärung (sive "Diskussion") gestellt und verschoben]
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EDTA
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Beitrag von EDTA »

Ich habe gestern deine Vorschrift nachgekocht und habe sowohl vom Rohprodukt, als auch vom umkristallisierten Acetanilid den Schmelzpunkt bestimmt. Beide waren exakt gleich (116-117°C). Meines Erachtens kann somit auf das Umkristallisieren verzichtet werden.

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

freut mich dass es auch für dich gut geklappt hat und danke für den Check dass auch ohne UK das Produkt bereits sehr rein ist.
Da ich mengenmäßig nicht drauf angewiesen war habe ich mal Reinheit vor zweckmäßige Ausbeute gesetzt und das "sicherheitshalber" gemacht. Hübscher ist es dann auch meistens :) wenngleich leider meist mit schmerzhaften Verlusten verbunden... Nachdem aber die verdächtigen Verunreinigungen gut wasserlöslich sein sollten ist es sehr plausibel dass es ohne geht.

Den Weg über Nitrierung zum Nitroanilin habe ich ja schon gemacht, kennst du dafür noch andere spannende Weiterverwendungsmöglichkeiten?

EDTA
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Beitrag von EDTA »

Ich habe nur begrenzt Anilin zur Verfügung, darum spielt die Menge für mich schon eine Rolle.
Die Probe für meine Sammlung habe ich eben auch wegen "kosmetischen" Gründen umkristallisiert.

Da ich keine interessanten Verwendungsmöglichkeiten kenne, werde ich alles zum 4-Nitroanilin umsetzen und dieses dann mit allem Kuppeln, was der Chemikalienschrank hergibt. :mrgreen: :mrgreen:

Deddl007
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Beitrag von Deddl007 »

Sehr schöne Synthese. Schade, dass der Weg zurück zum Anilin nicht so einfach geht :oops:

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Nanu? Ich habe in Erinnerung, dass das im Gegenteil sehr einfach geht. Durch Kochen mit Säure hydrolysieren, dann alkalisch machen und das Anilin abdestillieren...
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