C-Toxiferin I

[NI2]

Partialsynthese von C-Toxiferin I


C-Toxiferin I (C für 'Calebassen') ist ein natürliches Alkloid aus Strychnos toxifera − einer südamerikanischen Art der Gattung Strychnos − und findet sich als Bestandteil der südamerikanischen Pfeilgifte, genauer des Calebassen-Curare, wieder. Es ist mit einer LD₅₀(Maus, i.v.) = 23 µg/kg eines der potentesten pflanzlichen Toxine überhaupt und seine Wasserlöslichkeit macht es zu einem idealen Pfeilgift, da es nach oraler Aufnahme − aufgrund seiner quartärnisierten Stickstoffatome − über den Gastrointestinaltrakt kaum resorbiert wird, jedoch − einmal in den Blutkreislauf gebracht − innerhalb einer Stunde tödlich ist. Deshalb kann ein mit vergifteten Pfeilen getroffenes Beutetier bis zu seinem körperlichen Zusammenbruch verfolgt und sein Fleisch ohne Risiko einer Sekundärintoxikation verzehrt werden.
Trotz der hohen Komplexizität des Moleküls ist es über mehrere Stufen aus (−)-Strychnin leicht zugänglich. Die Bezeichnung C-Toxiferin I bezieht sich auf das kationische Alkaloid ohne genauere Spezifikation der Anionen, weshalb die Bezeichnung C-Toxiferin I dichlorid exakter ist.




Geometrieoptimierung (PM6 mit PCM Wasser mit Konfomerenanalyse)

Eine authentische, über 60 Jahre alte, Probe C-Toxiferin I dichlorid aus der Sammlung der Curare-Alkaloide von Paul Karrer, einem der Mitwirkenden der Aufklärung der Calebassen-Curare-Alkaloide, im chemischen Institut an der ETH Zürich. Die Probe zeigt eine deutlich Braunfärbung aufgrund der Alterung trotz Luftausschluss.


(Bild von lemmi)


Geräte:

Diverse Rundkolben, Bechergläser, Scheidetrichter, Möglichkeit zur Säulenchromatographie, Möglichkeit zur Vakuumfiltration, Rotationsverdampfer, Lyophille oder Möglichkeit zum Lyophilisieren, dickwandiges Schlenkrohr mit Schliffklemme etc.


Chemikalien:

(-)-Strychnin
Toluen
tert.-Butylnitrit
Kalium-tert.-Butanolat
Ammoniumchlorid
2-Propanol
Dichlormethan
Methanol
Ammoniak 25 %
Leinöl

Thionylchlorid
Salzsäure 2M
Magnesiumsulfat

Kieselgel

Methyliodid
Dowex 2X8 (20-50 mesh)

Pivalinsäure
Ethanol (ketonfrei)

---

E-22-Oximostrychnin
Wieland-Gumlich-Aldehyd
Wieland-Gumlich-Aldehyd Methochlorid
C-Toxiferin I



Hinweis: Beim Arbeiten mit größeren Mengen Strychnin auf Stäube achten, ggf. Schutzmaske tragen. Tert.-Butylnitrit wirkt gefäßerweiternd, kann Kopfschmerzen und Benommenheit verursachen und zum Kreislaufkollaps führen, für ausreichend Belüftung sorgen. Thionylchlorid wirkt ätzend und reizt die Atemwege. Es entsteht Blausäure! Für gute Belüftung sorgen (Abzug)! Das Produkt ist außerordentlich giftig, beim Entgasen der Lösungen mit Kanülen ist größte Vorsicht geboten, Kanülen oxidativ entgiften und entsorgen! Die Toxizität der Zwischenprodukte ist nicht geklärt, diese sollten dennoch als Giftstoffe gehandhabt werden.


Durchführung:

(E)-22-Oximostrychnin:



In einem 1L-Kolben werden 10,0 g (−)-Strychnin in ca. 500 mL absolutiertem Toluen suspendiert und die Suspension bei 50 °C eine Stunde unter Feuchtigkeitsausschluss mit Argon gespült. Anschließend werden 80 mL tert.-Butylnitrit (tBuONO) und 8 g Kalium-tert.-Butanolat (KOtBu) zugegeben und die Mischung für 3 h auf 55 °C (Ölbadtemperatur) erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 100 mL Ammoniumchoridlösung (10%) zugegeben und die Mischung für 15 min gerührt. Schließlich wird am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand drei mal mit Isopropanol trockenrotiert. Der Rückstand wird in 340 mL Dichlormethan und 60 mL Methanol 40 min bei 30 °C gerührt und anschließend filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Rohausbeute: 13,5 g (braune Masse die unter Blasenbildung glasartig erstarrt). Die Aufreinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie, wobei der untere der beiden auf der DC sichtbaren Spots das Zielprodukt ist (mit CHCl₃ auf Silicagel 60 aufrotiert, Eluent: CHCl₃/MeOH/NH3 (25 %) 130:10:1, R_f≈0,155). Die einrotierte Produktfraktion wird anschließend mehrere Tage im Vakuum bei 40 °C getrocknet.

Ausbeute: 8,09 g (74,5% d.Th.)


Wieland-Gumlich-Aldehyd (WGA)



6 g (E)-22-Oximostrychnin werden portionsweise unter Eiskühlung in 100 mL, frisch über Leinöl destilliertes, Thionylchlorid eingetragen. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung für 3 h gerührt. Das Thionylchlorid wird bei 40 °C am Rotationsverdampfer abgezogen, die verbleibende gelborange Masse mit dem Spatel grob zerkleinert und für mind. eine Stunde bei 44 °C am Rotationsverdampfer unter Vakuum getrocknet (wichtig!). Anschließend werden 200 mL 2M Salzsäure zugegeben (HCN-Entwicklung!) und 3h bei 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die grünbräunliche Lösung mit Ammoniak (25%) alkalisch eingestellt, wobei sich die Lösung aufhellt und sich ein gelber Niederschlag bildet. Die Lösung wird 5 mal mit je 100 mL CHCl₃/BuOH (10:1) extrahiert, mit 50 mL Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatografisch gereinigt (mit CHCl₃ auf Silicagel 60 aufrotiert, Eluent: CHCl₃/MeOH/NH3 (25 %) 130:10:1).

Ausbeute: 1,06 g (20,6 % d.Th.)


Wieland-Gumlich-Aldehyd Methochlorid (Hemitoxiferin I)



1,06 g WGA werden bei 60 °C in der geringsten möglichen Menge Methanol gelöst (ca. 12 mL), 2 h gerührt, filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend werden 6 mL Methyliodid zugegegen, wobei sich nach wenigen Sekunden ein farbloser Niederschlag bildet. Die Suspension wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter gelegentlichem Schütteln bei -18 °C für einige Stunden stehen gelassen, filtriert, der Niederschlag mit eiskaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet (Ausbeute WGA Methoiodid: 830 mg, 53,7% d.Th., fast farbloses Pulver).
Das WGA Methoiodid wird in ca. 71 mL Wasser gelöst und über eine mit Dowex 2X8 (20-50 mesh, in Wasser angeschlämmt) gefüllte Säule gegeben und vollständig mit destilliertem Wasser eluiert, die Lösung wird anschließend am Rotationsverdampfer bei 66 °C/90 mbar weitgehend eingeengt, eingefroren und lyophilisiert.

Ausbeute: 650 mg (98,2% d.Th. bzgl. Ionenaustausch, 52,7% über beide Stufen) farbloser Feststoff


C-Toxiferin I



In einem dickwandigen Schlenkrohr (mit Rührfisch) werden 500 mg WGA Methochlorid in 5 mL Pivalinsäure gelöst und die Suspension mit Argon gespült. Das Gefäß wird anschließend evakuiert und der Stopfen mit einer Schliffklemme fixiert (!). Das Schlenkrohr wird nun 6 h im Ölbad auf 120 °C erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Pivalinsäure wird anschließend im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 2 mL Wasser versetzt und erneut im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 9 mL absolutem Ethanol und 400 µL Wasser gegeben, die Suspension mit Argon gespült und anschließend erhitzt bis alles in Lösung gegangen ist. Es wird solange ein Argonstrom durch das Gefäß geleitet und ggf. wieder erhitzt bis die Kristallisation einsetzt. Das verschlossene Gefäß wird erst langsam, dann im Eisbad abgekühlt und die Kristalle werden anschließend filtriert und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 164 mg (34,5 % d.Th. nach zweimaliger Kristallisation, Gesamtausbeute: 2,8 %)


Entsorgung:

Produkt und Zwischenprodukte können aufgehoben oder durch oxidierende Lösungen vernichtet werden. Die Lösungsmittel entsprechend in halogenhaltige oder halogenfreie Abfälle gegeben, Kieselgel wird gesondert entsorgt.


Erklärung:

Im ersten Schritt erfolgt eine Nitrosierung mittels tBuONO als NO-Donator an der 22-Position des Strychnins nach Deprotonierung durch KOtBu. Nitrosoverbindungen lagern zu Oximen um, falls das C-Atom - an dem die C-N-Bindung sitzt - ein Wasserstoffatom trägt, weshalb bei der Reaktion letztendlich ein Oxim gebildet wird. Oxime haben aufgrund ihrer Doppelbindung eine E/Z-Isomerie, welche unterschiedliche Reaktivitäten in der folgenden Reaktion aufweisen.



Aus diesem Grund müssen beide Isomere voneinander getrennt werden, da sie unterschiedliche Produkte liefern, wovon nur das Produkt des (E)-22-Oximostrychnin letztendlich den Wieland-Gumlich Aldehyd liefert. Durch die Reaktion mit Thionylchlorid findet eine sog. Beckmann-Umlagerung zweiter Ordnung statt, wobei das β-Ketooxim unter Bildung einer Carbaminsäure und eines Nitrils gespalten wird. Bei dieser Umlagerung wird jedoch nur das E-Oxim zum benötigten Nitril umgesetzt, während das Z-Oxim zum Isonitril umgesetzt wird, welches sich nicht zum WGA hydrolysieren lässt. Dass man im WGA die namendgebende Aldehydfunktion vermisst liegt daran, dass diese innerhalb eines stabiliserenden Siebenringes als Acetal maskiert ist. Da die offene und die geschlossene Form in einem Gleichgewicht stehen, racemisiert das gebildete WGA in Lösung an der C-17-Position.



Aufgrund der Struktur des Moleküls haben die beiden Stickstoffatome unterschiedliche pK_S-Werte, weshalb sich das N_b-Atom durch Alkylantien bevorzugt alkylieren lässt. Die Reaktion mit Methyliodid liefert das Wieland-Gumlich Aldehyd Methoiodid, welches formal als Addukt aus dem WGA und Methyliodid aufgefasst wird. Genauer handelt es sich dabei um das N_b-Methyl-Wieland-Gumlich-Aldehyd iodid (wobei in dieser historischen Nomenklatur auf das "-ium" für quartärnisierte Stickstoffatome verzichtet wird). Durch einen Ionenaustausch wird das Iodid- gegen ein Chloridion ersetzt, alternativ ließe sich die Reaktion auch mit Chlormethan durchführen, jedoch ist der hier gewählte Weg unter Laborbedingungen einfacher durchzuführen.



Der letzte Schritt ist die "Dimerisierung" zum Bisindolalkloid, dem C-Toxiferin I, wobei Wasser abgespalten wird und das Produkt formal ein cyclisiertes Halbaminal/Enamin des WGA Methochlorids darstellt. Unter Verwendung von Essigsäure wird auch ein Toxiferin-Essigsäure(di)ester gebildet, der unter Verwendung von Koch-Säuren nicht auftritt. Da das Produkt in Anwesenheit von Säuren empfindlich gegenüber Sauerstoff ist, muss die Reaktion unter Schutzgas durchgeführt werden.




Bilder:


Vorgelegtes Strychnin


Einfüllen des Toluen


Vor Zugabe der Reagenzen


Fortgeschrittene Reaktion


Beendete Reaktion


Nach dem Trockenrotieren mit Isopropanol


Lösung in Dichlormethan/Methanol


Einrotieren des Filtats


Rohes 22-Oximostrychnin


(E)-22-Oximostrychnin nach erster Test-Säulenchromatographie


(E)-22-Oximostrychnin


Gekühltes Thionylchlorid


nach vollständiger Zugabe des (E)-22-Oximostrychnin


Nach Abrotieren des Thionylchlorids


Nach Zugabe der Salzsäure


Beendete Reaktion


Nach Neutralisation mit Ammoniak


Extrakt beim Trocknen


Roher Wieland-Gumlich Aldehyd


Kristallisation des Wieland-Gumlich Aldehyds


Erneute Kristallisation des WGA


Vorgelegtes WGA


Abgesaugtes WGA Methoiodid


WGA Methoiodid nach dem Trocknen


WGA Methochlorid nach dem Ionenaustausch und Lyophilisation


Vorgelegtes WGA Methochlorid


Nach Zugabe der Pivalinsäure und Entgasen mit Argon


"Schleimbildung" während der Reaktion


Ausgefallenes C-Toxiferin I


Nach Entfernung des Lösungsmittels


Kristallisation des C-Toxiferin I


Ausgefallene Kristalle reinen C-Toxiferins I


DC (Silicagel 60, MeCN/H2O/gesätt. KNO3 (aq) 50:5:0,5 mit Iod angefärbt) des WGA Methiochlorid (links) und des Produktes (rechts)


Isoliertes C-Toxiferin I


Nach wenigen Monaten ist bereits eine merkliche Zersetzung festzustellen


Curare-Proben von Paul Karrer (ETH Zürich)


Curare-Proben von Paul Karrer (ETH Zürich), Toxiferin zeigt ebenso Braunfärbung

Mein Dank gilt Stefan Schramm für die Geometrieoptimierung des C-Toxiferin I-Moleküls und User lemmi für die Photos der Alkaloid-Proben von Paul Karrer.


Literatur:

- Darius P. Zlotos, Stefan Buller, Nikolaus Stiefl, Knut Baumann, Klaus Mohr - Probing the Pharmacophore for Allosteric Ligands of Muscarinic M₂ Receptors: SAR and QSAR Studies in a Series of Bisquaternary Salts of Caracurine V and Related Ring Systems., J. Med. Chem., 2004, 47, 3561-3571
- A. R. Battersby, H. F. Hodson - Alkaloids of Calabash Curare and Strychnos Species. Part I. Chemistry and Structure of Hemitoxiferine-I and Toxiferine-I, including the Preparation of Toxiferine-I, J. Chem. Soc., 1964, 4419-4427

[NI2]

Bemerkung:

- Zur Darstellung der Strukturformeln wurde eine etwas ungewöhnliche Formel verwendet. Diese orientiert sich an älteren Formeln, bei denen die Sechsringe möglichst deutlich als solche dargestellt worden sind. Außerdem wurden die Bindungen am N_b Stickstoff als aus der Ebene herausragende Bindungen gekennzeichnet um die "korbförmige" Struktur des Strychnins zu verdeutlichen.
- Für die Reaktionen wurden vorher jeweils Testansätze gefahren um den Ablauf der einzelnen Schritte besser nachvollziehen und Planen zu können.
- Beim Ansetzen des Laufmittels für die DC und zum Säulen werden zuerst Methanol und Ammoniak gemischt und anschließend das Chloroform hinzugefügt.
- Die R_f-Werte lagen in der Literatur höher (0,44 und 0,22) was der Temperatur im Labor geschuldet sein könnte.
- Die R_f-Werte schwanken ebenfalls stark nach Alter des Laufmittels. Umso länger es steht um so geringer wird die Laufstrecke.
- In einer Iodkammer können die Alkaloide/Zwischenprodukte sichbar angefärbt werden.
- Das (E)-22-Oximostrychnin enthält auch nach 3 Tagen im Vakuum bei 40 °C noch spuren von Chloroform, welche aber bei der folgenden Reaktion nicht stören.
- Nach dem Abziehen des SOCl₂ wurden sämtliche Glasteile des Rotis auseinandergebaut gewaschen und getrocknet, bevor das zwischenprodukt am Roti trockengezogen wurde (am ende einige Minuten noch einen Luftstrom durch den Roti ziehen)
- Das vollständige (!) Entfernen des Thionylchlorids ist für das Gelingen der Reaktion entscheidend. In einem ersten Testansatz waren noch relevante Mengen SOCl₂ enthalten wodurch sich eine große Menge eines unbekannten Nebenproduktes bildeten. In einem zweiten Ansatz wurde besonders auf die Entfernung des SOCl₂ geachtet und das Produkt machte den Hauptspot aus. Die HCN-Entwicklung findet unter Aufschäumen und Zischen statt.


Nebenprodukt-Spot (links) sichtbar, zweiter Testansatz (mittig), großer Ansatz (rechts).

- Die Beckmann-Umlagerung zweiter Ordnung scheint ein recht spezielles Thema zu sein, in der Literatur habe ich keinen vorgeschlagenen Mechanismus gefunden und allgemein findet man auch recht wenig Material dazu. Jedoch wird aus Untersuchungen an Benzil-Oxim deutlich, dass die E- oder Z-Isomere unterschiedliche Produkte liefern.
- Die Säulenchromatographie des WGA war katastrophal. Das Produkt wollte irgendwann nicht mehr eluieren, somit wurde mit aller Gewalt versucht es von der Säule herunter zu waschen. Beim Einrotieren zersetzte sich doch das meiste Produkt irgendwann. Es konnte eine verunreinigte produkthaltige Lösung gewonnen werden aus der das WGA im Laufe von 2 Wochen in großen Kristallen ausfiel. Die Ausbeute ist durch enorme Verluste bei der Säule und beim Aufreinigen sehr bescheiden. In einem weiteren Versuch ist geplant die Aufreinigung zu optimieren und nach der Originalvorschrift zu verfahren.
- Es sind auch andere stark basische Anionentauscher möglich. Beim eluieren vom Ionentauscher kann durch Auftragen auf eine DC-Platte bei 254 nm verfolgt werden ob sich Substanz in der wässrigen Lösung befindet. Dieses sollte gemacht werden um die Wassermengen möglichst gering zu halten.
- Die Originalvorschrift schreibt eine Reaktionszeit von 16 h ("Dimerisierung") vor, jedoch ist der Umsatz bereits nach 6 Stunden vollständig und der Niederschlag ist reines Toxiferin (DC nur ein Spot, DC: Silicagel MeCN/H2O/gesätt. KNO₃ (aq) 50:5:0,5), erst nach dem Entfernen der Pivalinsäure findet man Verunreinigungen in der Substanz. Das Abziehen der Pivalinsäure gestaltet sich bei einem Siedepunkt von 163 °C nicht einfach, evtl sollte man mit EtOH oder iPrOH (oder Et₂O ?) verdünnen, abkühlen und filtrieren.
- Für die Kristallisation des Toxiferins ist aus EtOH ist die Anwesenheit von Wasser entscheidend, in 99,5% EtOH findet auch bei höherer Verdünnung kein vollständiges Lösen statt, somit wurden ca 6 % Wasser zugesetzt.
- Die Kristalle des WGA verwittern beim Trocknen sehr schnell. bei der zweiten Kristallisation ging ein nicht geringer Teil der UK-Lösung verloren wodurch die Ausbeute geschmälert wurde.


Kristalle nach dem Trocknen

- Zur Gesamtausbeute ist zusagen, dass vom WGA viel auf der Säule verloren ging, beim Hemitoxifern evtl. die Ausbeute durch weniger Methanol verbessert werden könnte und bei der letzten Stufe die Kristallisation nur einmalig erfolgen sollte (Kristalle waren bei der ersten Kristallisation super, aber sind beim Trocknen verwittert und ich wollte für ein Bild neue machen).

[NI2]

Das Ganze landet erstmal in der Spielwiese, da ich zum Einen noch Einiges zu dem Thema schreiben möchte und die Synthese irgendwann auch wiederholen will. Dennoch wollte ich euch die bisherigen Ergebnisse nicht vorenthalten aber auch nicht die Schmiede zumüllen

//edit by NI₂: In die Schmiede verschoben, da Informationen ergänzt

[Uranylacetat]

Eine interessante Synthese! Hatte vor kurzem eine interessante Dokumentation vom Amazonas gesehen, wo auch mit Pfeilgift gejagt wurde... Dank Dir kenne ich nun auch den physiologischen Hintergrund der Giftwirkung.... Immer wieder erstaunlich, was "Mutter Natur" für "potente Chemikalien" bietet...

[Phil]

Schöne Synthese und ein interessantes Molekül

[NI2]

Danke ihr Beiden. Zur "Giftwirkung" werde ich in einem extra Artikel über Toxiferin (Stoffe und Elemente) noch etwas schreiben, das ganze ist ziemlich interessant, wird aber sehr ausführlich und ich will lemmi als Mediziner vorher nochmal Korrekturlesen lassen

[eule]

Den Vorrednern schließe ich mich an, es ist mal wieder etwas im weiteren Sinne Nützliches und spannend obendrein. Damit wäre dann auch der Weichnachtsbraten ( frisches Kotelett vom Flugrentier) gesichert.

Aber kurz zu einer Anmerkung, ich vermute, mit "Sekundärintoxitaion" meinst du "Sekundärintoxikation".

Neben dem Einsatz von Derivaten für med. Zwecke (lt. Wikipedia) und der Jagd... gibt es weitere Anwendungen dafür? Außerdem, gibt es irgendein Antidot (für alle Fälle)?

[NI2]

Da der Weihnachtsbraten bereits gesichert ist, ist Selberjagen nicht notwendig.

Ja natürlich meinte ich das.

Nein, über das Alloferin werde ich noch schreiben, aber das Toxiferin ist nicht mehr im Einsatz (wobei ich nicht weiß wie stark der medizinische Einsatz wirklich war, da eher d-Tubocurarin eingesetzt wurde), da es durch Alcuronium oder andere besser kontrollierbare Muskelblocker ersetzt wurden. Mehr dazu aber Später.
Bei einer Akuten Vergiftung hilft die künstliche Beatmung des Patienten bis zum Abklingen der Paralyse, es bleiben keine Schäden (sofern der Körper mit genug Sauerstoff versorgt wird.)

[lemmi]

Schön, daß du diese Synthese gepostet hast. Ich fand schon die Darstellung auf dem Forentreffen toll. Du setzt im ersten Schritt Kalium-tert-butanolat ein - das hast du unter den Edukten nicht aufgeführt. Hast du es in Substanz vorrätig oder stellst du es ex tempore aus Kalium und tert-Butanol her?

Phytopharmakologisch ist es bemerkenswert, daß zwei Pflanzen der selben Gattung (strychnos) chemisch offenbar verwandte Alkaloide produzieren (die sich partialsynthetisch ineinader überführen lassen) von denen das eine (Strychnin) Krämpfe hervorruft und das andere (C-Toxiferin) eine Muskelparalyse. Strychnin blockiert die GABA-ergen hemmenden Neurone im ZNS und dadurch kommt es zu überschießender Muskelaktivierung. C-Toxiferin hat seinen Angriffspunkt peripher an der motorischen Endplatte, d.h. der Kontaktstelle Nerv-Muskel, wo die Acetylcholinrezeptoren blockiert werden.

Ein eigentliches Antitoxin gibt es nicht. Die Vergiftung führt zum Tod, weil die Atemmuskulatur gelähmt wird (was bei vollem Bewusstsein erfolgt!). Wird die Atemlähmung durch künstliche Beatmung überbrückt, bis die Wirkung abgeklungen ist, dann ist (wie NI2 schon schrieb) alles überstanden. Die Halbwertszeit dieser Substanzen ist nicht allzu lange. Müsste ich nochmal nachsehen, aber es sind glaube ich so um 30-45 Minuten - das würde heißen nach höchstens 2-3 Stunden (Daumenregel: eine pharmakologisch wirksame Substanz ist nach vier Halbwertszeiten komplett eliminiert) ist die Wirkung auch einer relativ großen Dosis der Substanz vorbei.

[CD-ROM-LAUFWERK]

Warum wird denn dabei der/die Herzmuskel nicht gelähmt?

[NI2]

Habe scheinbar vergessen das KOtBu zu erwähnen, es ist eine Standard-Reagenz in der OC, und natürlich als Reinstoff vorhanden. Danke.

Ja, das ist recht interessant, aber letztendlich steht das WGA bei beiden Pflanzen im Mittelpunkt und wird in Südamerika zu den Bisindolalkaloiden weiter umgesetzt, während bei den asiatischen Arten die Biosynthese beim Strychnin "stehen bleibt", das Strychnin zum WGA abzubauen ist eine Laborsynthese, in der Natur wird aus dem WGA das Strychnin aufgebaut.

Zur Pharmakologie werde ich in einem separaten Artikel noch etwas erzählen, also spoilert nicht so viel

EDIT: Noch eine kleine Ergänzung zu

die sich partialsynthetisch ineinader überführen lassen

Dieser kleine Satz hat in der Calebassen-Chemie weitreichende Folgen: von den über 60 bekannten Calebassen-Alkloiden lassen sich quasi alle synthetisch ineinander überführen. Bemerkenswert ist dabei (genauere Erläuterung im separaten Artikel), dass diese Überfürungsreaktionen sehr simpel sind. Durch einfache Behandlung mit z.B. Licht oder verdünnten Mineralsäuren, bzw dem Versuch die Dimerisierung mit dem nicht quarternisierten WGA durchzuführen, werden jeweils andere Alkaloide gebildet, die alle in Zusammenhang miteinander stehen. So spielt der im Artikel angesprochende "stabilisierende Siebenring" beim WGA auch eine Rolle in einem verwandten Alkloid, da dieser dort in der dimerisierten Form wieder auftaucht.

[frankie]

Sehr schöne Synthese Hannes Endlich mal wieder was größeres ...

[lemmi]

Warum wird denn dabei der/die Herzmuskel nicht gelähmt?

Das hat mit der Funktionsweise und Anatomie des Herzmuskels zu tun, aber da NI2 gebeten hat, nicht zu spoilern, sage ich jetzt nicht mehr.

Übrigens habe ich die Halbwertszeit von C-Toxiferin nichts gefunden (was ich erinnerte, bezog sich wohl auf d-Tubocurarin), nur widersprüchliche indirekte Angaben. Einmal soll das halbsynthetische Alcuronium "mit 3 Stunden eine wesentlich kürzere Halbwertszeit als das Naturprodukt (=C-Toxiferin)" haben. An einer anderen Stelle heißt es die Wirkdauer von Alcuronium betrage 25-30 Minuten. Nun ist (Blut)Halbwertszeit nicht gleich Wirkdauer. Aber die Angaben liegen schon extrem weit auseinander. Vielleicht findet NI2 da zu seinem ausführlichen Artikel genaueres?

@NI2: wie kommt es, dass du den WGA nicht aus der Säule eluieren konntest? Und was hast du anders gemacht als in der Originalvorschrift?

[NI2]

Die Rote Liste gibt eine HWZ für Alcuroniumchlorid von 3,3±1,3h an. Ob ich zum Toxiferin eine gefunden hatte weiß ich aktuell nicht mehr.

Das Paper nach dem ich in den ersten Stufn gearbeitet habe schrieb, dass an Alox gesäult wurde. Habe ich im kleinen ausprobiert, hatte keine vernünftige Fraktionierung, sondern nur den "Schmodder" gehalten, also ähnlich wie ein Kieselgelpad. Da im Paper die Rede davon war, dass es möglich sei, das WGA auch an Kieselgel mit dem gleichen Laufmittel wie zuvor zu säulen, und die erste Säule ziemlich gut lief habe ich es damit versucht, allerdings wollte und wollte es nicht eluieren. Habe insgesamt für beide Säulen knapp 4 L Chloroform verbraucht und dabei schon das Laufmittel mehrfach abrotiert und neu eingestellt (bis die DC wieder passte und etwa selbe Rf-Werte hatte). Also nicht gerade die ideale Arbeitsweise, aber ansonsten hätte ich gigantische Mengen Chloroform verbraucht. Das alte Originalepaper hat es mit Alox grob gereinigt und danach kristallisiert, da ich gesehen habe, dass man den Schmodder gut mit Alox abtrennen kann werde ich dann danach verfahren, da das WGA auch gut Kristallisiert und dabei recht sauber werden kann.

[lemmi]

[EDIT: ein paar Schreibfehler korrigiert und verschoben]

@NI2: wolltest du nicht noch weitere Bilder zu dem Artikel hinzufügen?