chemisches Verhalten von Arzneistoffen

[lemmi]

Nächste Frage:
würdet ihr erwarten, dass folgende Substanz in saurer Lösung durch Cer(IV) oxidiert werden kann oder wird sie sich eher inert verhalten? (ich würde letzteres vermuten)
Könnte sie beim Erhitzen in saurer Lösung (ca. 1 N) irgendwie gespalten werden, so dass mit Cer(IV) reagierende Reaktionsprodukte entstehen (z.B. an der Amidbrücke)?


(Diclofenac)

[mgritsch]

Im sauren würde ich Stabilität erwarten (sek. Amin Protoniert..) im alkalischen eher zu oxidieren...
Ce(IV) ist halt schon ein Hammer, also nicht sicher ob es das übersteht.

[lemmi]

Amide sind nicht basisch, weil das Stickstoffelektronenpaar mit der Ketofunktion in Resonanz steht.

Aber Imine sind doch basisch, oder? Ich denke an p-Chinonimin. Kann das am N protoniert werden?

[NI2]

I.d.R ja.

[mgritsch]

Aber Imine sind doch basisch, oder? Ich denke an p-Chinonimin. Kann das am N protoniert werden?

"Imine sind weniger basisch als entsprechende Amine, da das freie Elektronenpaar des sp2-hybridisierten Stickstoffs schlechter für die Anlagerung eines Protons verfügbar ist." (https://de.wikipedia.org/wiki/Imine)

[lemmi]

Hab's heute ausprobiert: man kann Paracetamol mit Cer(IV) auch in Gegenwart von Diclofenac titrieren. Letzteres fällt in der stark sauren Lösung (zur Hydrolyse von Paracetamol) als unlösliche Carbonsäure aus und kann daher gut abgetrennt werden. Lässt man Reste von Diclofenac im Ansatz, kommen (mäßig) falsch hohe Werte heraus.

[lemmi]

Nochmal eine Frage zur Acidität/Alkalinität einer Verbindung!

Folgende Substanz wird unter dem INN Chlorphenamin als Antihistaminikum (ein ziemlich altes) verwendet:



Ich interpretiere die Angaben so: das Molekül hat zwei N-Atome, die protoniert werden können. Ich vermute, der aliphatisch gebundene N ist stärker basisch als der Pyridinstickstoff. Richtig?
Der erste pKa ist 9,2, das heißt der korrespondierende pKb wäre 4,8, nicht wahr? Damit ist der aliphatische Stickstoff ungefähr so basisch wie Ammoniak (pKb 4,76).
Der zweite pKa ist 4,0, der korrespondierende pKb damit 10. Das ist eine extrem schwache Base, so etwa wie Noscapin (pKb 10,7). Richtig?

Ich würde also erwarten, dass die Substanz auch in leicht saurem Medium noch stabile Salze bildet, d.h. in ionisierter Form vorliegt und sich nicht in unpolare Lömi ausschütteln lässt. Im alkalischen Medium müsste es ausschüttelbar sein.

Jetzt kommt meine Frage:

Kann Chlorphenamin in stark basischem Medium irgendwie ein Anion bilden? Paracetamol (siehe oben) ist ein Phenol mit einem pKa von 9,5 und bildet in stark alkalischem Medium ein Phenolat-Anion. Allerdings wüsste ich nicht wie das bei der Struktur des Chlorpheniramins möglich sein sollte. Pyridin bildet ja auch keine Anionen.

[NI2]

Soweit alles korrekt. Man muss immer bedenken, dass bei Aminen gerne die pKa-Werte angegeben werden welche sich auf die protonierte Form bezieht. Der aliphatische Stickstoff ist wesentlich basischer als der Pyridinstickstoff, auch korrekt.
Die Substanz sollte schöne Salze bilden, je nach Säure und Methode könnten das aber mono- aber auch diprotonierte Spezies sein (da müsste man nachschauen).
Anionen bildet dieses Molekül nicht so einfach. Solange wir von üblichen alkalischen Bedingungen ohne Kochen reden, sollte das schön per Säure-Baseextraktion isolierbar sein. SEHR Starke Basen (pKb < -20 ) würden das Molekül zersetzen (im Wasserfreien deprotonieren und ggf eliminieren). Kochen in 50% Lauge vermutlich aber auch schon.

[lemmi]

Nächste Frage ...

Als Refernzsubstanz wollte ich aus einem freiverkäuflichen Präparat den Wirkstoff Omeprazol extrahieren (dürfte ziemlich bekannt sein, es handelt sich um einen Magensäureblocker, der gegen Sodbrennen angeboten wird). Dazu habe ich den Kapselinhalt (ohne die Umhüllung) mit Dichlormethan im Soxhlet behandelt (laut Lehrbuch löst sich Omeprazol gut in DCM). Die Kapseln enthalten ein Granulat, das aus ca 0,5 mm großen ockerfarbenen Kügelchen besteht. Es enthält ausser dem Wirkstoff folgende Bestandteile (lt. Beipackzettel): Mannitol, basisches Magnesiumcarbonat, Hypolose, Natriumdodecylsulfat, Hypromellose, Talkum, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-Dispersion 30% (Ph. Eur.), Triethylcitrat, Gelatine, Titandioxid (E 171) und Eisenhydroxid (E172).
Bei der Extraktion quollen die Kügelchen auf und färbten sich rotviolett, der Extrakt lief violett ab und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels blieb ein sirupöser, dunkelvioletter Rückstand zurück, der auch nach Stehenlassen im Exsikkator über Nacht nicht kristallisierte.

Omeprazol ist laut Lehrbuch ein "sehr lockerer, weißer Feststoff". Seine Formel sieht so aus (nur ein Enantiomer, arzneilich wird das Racemat verwendet):



Hat jemand eine Idee, warum ich statt eines weißen Feststoffs einen rotvioletten Sirup erhalten habe? Könnt ihr aus der Struktur ableiten, ob die Susbtanz mit dem Lösungsmittel (oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels) reagiert haben oder sich vielleicht oxidiert haben kann? Wie könnte dabei ein intensiv farbiges Produkt entstanden sein?

[mgritsch]

Für die Konsistenz habe ich das Copolymer im Verdacht, geringe Mengen Farbstoffe sind eventuell nicht deklariert... wie man das polymer wegbekommt...?

[Glaskocher]

Ich versuche mich mal im "inteligenten Raten" zur Zutatenliste:

Mannitol: Zuckeralkohol, in Wasser gut löslich, möglicher Komplexbildner
basisches Magnesiumcarbonat: in Dichlormethan unlösliches Salz, reagiert mit Säuren
Hypolose: Aus Wikipedia... Hydroxypropylcellulose ist sowohl in Wasser als auch in organischen Lösemitteln löslich.
Natriumdodecylsulfat: Tensid, gut löslich in Wasser, Löslichkeit in Organika laut Wikipedia-Artikel gegeben
Hypromellose (=Hydroxypropylmethylcellulose): Gelbildner, Freisetzungsverzögerer
Talkum: In Organika und Wasser unlöslich
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-Dispersion 30% (Ph. Eur.): Säureunlöslicher Überzug
Triethylcitrat: schlecht in Wasser, gut in Organika löslich
Gelatine: quillt in Wasser, Löslichkeit in Organika mir unbekannt
Titandioxid (E 171): In Wasser und Organika unlöslich
Eisenhydroxid (E172): Fe(III) bildet mit Salicylaäure einen violetten Komplex, weitere farbige Komplexe mit Dihydroxybenzolen, Eisen(III)acetylacetonat ist in Organika löslich

Das mal als "Schnellschuß" zu den Eigenschaften der Einzelbestandteile. Ich vermute, daß Dir einige Bestandteile "im Weg" stehen. Dieses Copolymer, Triethylctrat, Hypolose, eventuell auch Hypromellose und Eisen(III)dodecylsulfat habe ich da im Verdacht. Zum Ausschütteln eine recht unerfreuliche Mischung, da viele Gelbildner und möglicherweise ein Tensid "im Angebot" sind. Vermutlich wirst Du das Citrat durch Extraktion mit Hexan los, die Anderen "Verdächtigen" dagegen könnten zur Herausforderung werden. Beim pH-Wert bist Du ja auf sauer bis neutral beschränkt, da der Wirkstoff im Basischen hxdrolysiert.

[lemmi]

Ich habe aber nicht im wässrigen Medium gearbeitet, sondern mit DCM im Soxhlet extrahiert.

Das Copolymer und die Gelatine stecken vermutlich nur in der Kapselhülle, die gegen Magensäure resistent sein muss, weil der Inhalt erst im Dünndarm freigesetzt werden soll. Die Hülle habe ich aber zur Extraktion nicht verwendet. Die Hyporolose wird sich m.E. nicht anders verhalten als die Hypromellose. dass sich die in DCM löst kann ich mir nicht vorstellen. Einzig das Triethylcitrat könnte in der Tat eine fettähnliche Substanz sein und sich im DCM lösen. Das könnte frü die kosnsitenz mitverantwortlich sein. Vielleicht ist von dem Copolymer aber auch was zur Verarbeitung der Granula verwendet worden.

In Arzneimitteln muss alles deklariert sein. Farbstoffe die drin sind, müssen im Beipackzettel angegeben werden. Ausserdem war die Farbe vor der Extraktion anders und die Verfärbung trat erst währenddessen ein. Ich habe mal ein paatr Körchen frist zerrieben (cremeweiß) und mit DCM geschüttelt. Keine Färbung.

[lemmi]

Ich glaube ich habe die Antwort gefunden. Im Kommentar zum europäischen Arzneibuch steht:



Mir ist nur nicht ganmz klar wo bei meiner Versuchsanordnung (DCM-Extraktion) eine saure Reaktion zustande kommen soll. aber vielleicht reicht ja das CO2 der Luft.
Ich werde mal versuchen, eine alkalisch wässrige Lösung anzsäuern und mit DCM auszuschütteln.

[lemmi]

Minoxidil ist ein als Antihypertensivum entwickeltes (aber fast nicht gebrauchtes) Medikament, das antiandrogene Eigenschaften besitzt, weswegen es in Haarwässern gegen Haarausfall vom männlichen Typ (sehr häufig) eingesetzt wird

Minoxidil.jpg (11.02 KiB) 22674 mal betrachtet

Die Substanz hat einen pKs-Wert von 4,6 und löst sich in Wasser schlecht (ca. 2 g/L). Nach dem Arzneibuch ist eine massanlytische Bestimmung durch Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in wasserfreier Essigsäure möglich, wobei 1 ml Maßlösung 0,1 mmol Minoxidil entspricht (d.h. hier ist 1 mol Minoxidil gleich 1 val)

Mir ist nicht klar, welche Gruppierung für die saure Reaktion (wieder mal ein pKs in der Größenordnung von Essigsäure) verantwortlich ist. Die Substanz müsste doch Salze bilden (als Anion). Wie kann das gehen? Oder bezieht sich der PKs-Wert wieder auf die protonierte form und das ganze ist eine sehr schwache Base (wieso so schwach?).
Wie kann sie bei einer acidimetrischen Titration protoniert werden? An den Aminogruppen? Aber wieso dann nur an einer und nicht an beiden (dann wäre 1 Val = 1/2 Mol)?

[NI2]

pKs-Werte von Aminen beziehen sich stets auf die entsprechenden Ammoniumverbindungen. Das Minoxidil ist also eine Base und das protonierte Minoxidil eine Säure. Warum die Listen oft geführt werden ohne explizit darauf hinzuweisen oder die protonierten Amine zu zeigen ist mir vollkommen schleierhaft, das sorgt nur für Verwirrung und Fehler.

Dass es nur eine (leicht erreichbare) Protonierungsstufe gibt, liegt meiner Meinung daran, dass keine der Aminogruppen wirklich normal ist, sondern sie sind alle miteinander konjugiert. Ähnlich wie auch Biguanid nur ein Proton aufnimmt, lassen sich bei dieser Struktur einige Tautomere formulieren bei bei denen sich die Bindungsverhältnisse der Stickstoffe stets ändern, das ist also ein großes System anstatt isolierter Aminogruppen.
Ähnliches beobachtet man auch bei Melamin. Obwohl da formal 3 "Amino"gruppen und 3 "Pyridin"-Stickstoffe vorhanden sind. Dennoch gibt es kein Hexahydrochlorid.