Synthese von Cumarinderivaten mittels Pechmann-Kondensation

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mgritsch
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Synthese von Cumarinderivaten mittels Pechmann-Kondensation

Beitrag von mgritsch »

Synthese von Cumarinderivaten mittels Pechmann-Kondensation

Cumarin (auch: Kumarin oder Coumarin) ist das Lacton der 2-Hydroxyzimtsäure und ist ein relativ verbreitet natürlich vorkommender Pflanzenstoff. Cumarinderivate besitzen eine große Bedeutung und haben vielseitige Anwendungsgebiete. Reines Cumarin wird als Duftstoff benutzt, Derivate des 4-Hydroxycumarins besitzen z.B. große Bedeutung als blutgerinnungshemmende Arzneistoffe und Schädlingsbekämpfungsmittel. Umbelliferon (7-Hydroxycumarin) dient als Fluoreszenz-pH-Indikator im Bereich 6,5–8,9 sowie als Fluoreszenz-Indikator zum Nachweis von Calcium- und Kupfer-Ionen, weiters wird es in Sonnenschutzmitteln und als optischer Aufheller für Textilien benutzt, synthetische 7-O-Glycoside werden zur fluorimetrischen Aktivitätsbestimmung von Glycosidasen eingesetzt. Ebenso kann das 4-Methylumbelliferon als Fluoreszenzindikator eingesetzt werden bzw. ist es unter dem Handelsnamen "Hymecromon" als Arzneistoff (Choleretikum und muskulotropes Spasmolytikum) in Einsatz.

Es gibt zahlreiche interessante Synthesewege für Cumarinderivate - die bekanntesten sind dabei die Perkin-Synthese (aus Salicylaldehyd und Essigsäureanhydrid), die Knoevenagel-Kondensation (aus Salicylaldehyd und Malonsäure oder β-Ketoester) und die Pechmann-Kondensation durch Reaktion eines Phenols mit einem β-Ketoester. In diesem Artikel soll letztere angewandt werden.

1868 publizierte William Henry Perkin[1] in "Annalen der Chemie und Pharmacie" (später: Justus Liebig’s Annalen der Chemie; heute: European Journal of Organic Chemistry) unter dem Titel "Ueber die künstliche Bildung des Cumarins und seiner Homologen" erstmals zum Thema und stellte Cumarin durch Umsetzung des Natriumsalzes von Salicylaldehyd ("hydride of sodium-salicyl") mit Essigsäureanhydrid dar. In Folge gab es u.a. von Ferdinand Tiemann einige weitere auf der Perkin-Synthese basierende Synthesen von Cumarinen. 1883 und 1884 schließlich publizierte Hans v. Pechmann[2, 3] unter den Titeln "Ueber die Verbindungen der Phenole mit Acetessigäther" und "Neue Bildungsweise der Cumarine. Synthese des Daphnetins." erstmals Synthesewege über die Kondensation aus Phenolen und Ethylacetoacetat bzw. Äpfelsäure unter Einwirkung von Schwefelsäure. Als Reaktionsmechanismus postulierte er bereits die Spaltung der Äpfelsäure in den hypothetischen da instabilen Halbaldehyd der Malonsäure (Formylessigsäure, Propanalsäure) die dann in ortho-Stellung zur phenolischen OH-Gruppe kondensiert. Unter Abspaltung von Wasser erfolgt schließlich der Ringschluss zum Cumarin. Während Formylessigsäure instabil und nicht isolierbar ist, kann die selbe Reaktion generell mit den stabilen β-Ketoestern wie Ethylacetoacetat sehr einfach durchgeführt werden. Besonders gut umsetzbar sind dabei Phenole mit 2 OH-Gruppen in meta-Stellung - hier kommen die mesomeren Effekte der einen in ortho- und der anderen in para-Postion befindlichen Gruppen zusammen. Reines Phenol reagiert unter diesen Bedingungen sehr schlecht, Pechmann konnte gerade mal wenige Prozent Ausbeute isolieren.

Ein Problem an der Pechmann-Synthese ist der Einsatz von konz. Schwefelsäure als Kondensationsmittel die es auch noch bis in die "organic Syntheses"[4] geschafft hat - während sie einerseits die Bildung fördert, greift sie andererseits vor allem bei höherer Temperatur auch das Produkt an und sorgt für Verunreinigungen. Alternativ dazu wurde auch mit AlCl3 als Katalysator und in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Nitrobenzol gearbeitet[5]. In den folgenden Jahrzehnten wurden und werden immer noch unzählige andere alternative Katalysatoren für diese Reaktion erforscht. Einige davon habe ich ausprobiert, und sie waren nicht nachvollziehbar. Zum Beispiel ergaben "Barium Dichloride as a Powerful and Inexpensive Catalyst for the Pechmann Condensation without Using Solvent" (2012) oder "Alum Catalyzed One-Pot Synthesis of Coumarins under Solvent-Free Conditions" (2007) keinerlei Produkt, auch Ansätze mit Schwefelsäure unter Mikrowellen-Bedingungen gaben nur eine schwarze, kohlige, stinkende Suppe. Dass man sich auch nach 150 Jahren bis heute noch intensiv mit dieser Synthese beschäftigt, belegt deren große Bedeutung.

Als sehr gut nachvollziehbar, leicht umsetzbar, problemlos skalierbar, sehr rasch, vielseitig und mit hoher Ausbeute stellte sich jedoch das Paper "Sulphamic Acid – An Efficient and Cost-Effective Solid Acid Catalyst for the Pechmann Reaction"[6] (Samant et al., 2004) heraus nach dem die folgende Arbeit erfolgte.


Geräte:
Bechergläser, Heizbad mit Magnetrührer, Filternutschen


Chemikalien:
Ethylacetoacetat
Resorcin
Pyrogallol
Phloroglucin Warnhinweis: attn
Amidoschwefelsäure
Ethanol


Durchführung:

4-Methylumbelliferon ([90-33-5], 7-Hydroxy-4-methylcumarin; 7-hydroxy-4-methyl-2H-chromen-2-one)
In einem 250 ml Becherglas wurden 22 g (0,2 mol) Resorcin, 26 g (0,2 mol) Ethylacetoacetat und 9,7 g (0,1 mol) Amidoschwefelsäure vorgelegt und unter gutem Rühren am Ölbad auf eine Temperatur von 130° C erwärmt. Breits nach kurzer Zeit ist das Resorcin völlig im Ethylacetoacetat gelöst, die Reaktionsmischung wird dunkelgelb, es kommt zu einem leichten Aufschäumen (vermutlich durch bei der Reaktionstemperatur verdampfendes Ethanol und Wasser) und die Reaktionsmischung verdickt sich rasch merklich. Nun wurden noch ein paar Tropfen Ethylacetoacetat mehr zugegeben um Verluste durch Verdunstung auszugleichen und weiter gut gerührt (Glasstab), nach 15-20 Minuten verfestigt sich die Masse vollständig und die Reaktion ist abgeschlossen.

Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit ca . 150-200 ml Wasser aufgekocht und etwas zerkleinert. Dann wurde abgenutscht und aus ca 300 ml Ethanol / Wasser umkristallisiert. Beim Auskühlen fallen hübsche feine hellgelbe Nadeln aus, es wurde bewusst bereits abgenutscht während die Lösung noch leicht lauwarm ist um nicht zu viele Verunreinigungen mit zu fällen. Die abgenutschten Kristalle wurden mit etwas dest. Wasser gewaschen und getrocknet.

Die Reinheit wurde durch DC (Laufmittel: PE:EtOAc 1:1) bestätigt.

Ausbeute: 25,1 g (71,2% d.Th.)
Aus der Mutterlauge fielen später noch etwa weitere 5-6 g an Kristallen aus die jedoch durch eine ausgesprochen klebrige, harzige, rötliche Substanz verunreinigt waren die durch Umkristallisation nicht entfernbar war. Eventuell könnte hier eine Reinigung über ein Kieselgelpad noch eine zusätzliche Ausbeute bringen. Grundsätzlich dürfte die Umsetzung mit Amidoschwefelsäure jedoch annähernd quantitativ verlaufen.

Nach dem gleichen Schema wurden mit Phloroglucin bzw. Pyrogallol (Ansatzgröße jeweils 30 mmol) die analogen Verbindungen 5,7-Dihydroxy-4-methylcumarin ([2107-76-8]) sowie 7,8-Dihydroxy-4-methylcumarin ([2107-77-9]) als beige-orange kristalline Pulver mit einer Ausbeute von 78,2% bzw. 54,6% erhalten.



Entsorgung:
Abfälle werden zu den halogenfreien organischen Abfällen gegeben.


Erklärung:
In einem ersten Schritt erfolgt eine Umesterung des Resorcins mit Ethylacetoacetat. Dieses kondensiert dann unter Wasserabspaltung weiter zum 4-Methylumbelliferon:
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Bilder:
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Der Reaktionsansatz verfestigt sich im Becherglas


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Quenchen mit Wasser


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Umkristallisation aus Ethanol/Wasser, beginnende Abscheidung von Kristallen


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Das fertige Produkt - ein cremefarbenes, feines kristallines Puder


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DC (UV365) - links Ausgangsstoff Resorcin (fluoresziert nicht); Mitte: Rohprodukt; rechts: nach der Umkristallisation, nur minimale Verunreinigungen


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DC (UV f254) - links Ausgangsstoff Resorcin; Mitte: Rohprodukt; rechts: nach der Umkristallisation; keine Verunreinigungen erkennbar


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Fluoreszenz des "Abwaschwassers" - geringste Mengen genügen für einen starken Effekt


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Fluoreszenz: durch ein paar Tropfen Säure in der Mitte des Uhrglases wird die Fluoreszenz gelöscht


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Fluoreszenz im Reagenzglas: links sauer (pH ca. 3), in der Mitte schwach alkalisch (pH ca. 8 ); rechts stark alkalisch (pH ca. 11). Im stark alkalischen öffnet sich der Lactonring und die Fluoreszenz erlischt wieder. Die Ringöffnung ist reversibel.


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Analoges Produkt: 5,7-Hydroxy-4-methylcumarin


Bild
Analoges Produkt: 7,8-Hydroxy-4-methylcumarin



Literatur:
[1] W. H. Perkin, Justus Liebigs Ann. Chem., (1868), 147, p.229-240
[2] H. v. Pechmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges., (1884), 17, p.929-936
[3] H. v. Pechmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges., (1883), 16, p.2119-2128
[4] Organic Syntheses, (1955), Coll. Vol. 3, p.281
[5] Organic Syntheses, (1955), Coll. Vol. 3, p.581
[6] P. R. Singh, D. U. Singh, S. D. Samant, Synlett, (2004), 11, p.1909–1912

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

so viel mal zum ersten Teil der Synthese von Cumarinen... ich hoffe User Cumarinderivat freut es ;)
Eine wirklich bunte und schöne Angelegenheit.
Man verzeihe mir den vielen Dateimüll an Bildern den ich beim Erstellen des Artikels generiert habe, aber diesmal waren sie besonders zickig bzgl Drehung. Ich hoffe man kann das mal ausmisten und alle nicht in Artikeln verwendeten Bilder aus der Datenbank löschen...

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Gefällt mir sehr gut!

Kommt da noch was zur Verwendung des Methylumbelliferons als Fluoreszenzindikator? Eine einfache Synthese von Warfarin hast du nicht zufällig parat?
"Alles sollte so einfach wie möglich gemacht werden. Aber nicht einfacher."(A. Einstein 1871-1955)

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

Wieder mal was voll hobbytaugliches, keine problematischen Chemikalien, kein großer apparativer Aufwand und sehr nette Fluoreszenz :)

Verwendung als Indikator - kommt definitiv auch noch, in zwei Anwendungen...

Warfarin - das 4-Hydroxycumarin ist schon in Vorbereitung, Precursor sind hergestellt, da ist der Weg leider nicht ganz so einfach, aber wird :) Ob ich dann auch bis zum Warfarin weiter gehe - ich habe es schon überlegt, aber da zögere ich noch etwas. Die Synthese selbst sollte nicht zu schwer sein, aber ob ich das im Sinne meiner und der Gesundheit allfälliger Nachkocher auch umsetze...? Mal sehen.

Calciumcitrat
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Beitrag von Calciumcitrat »

Solchen Papern in etwas halbseidenen Journals (gerade das mit den BaCl2 hat einen suboptimalen Ruf) ist immer mit viel Vorsicht zu begegnen, die Ausfallquote der Synthesen, welche nur dort beschrieben werden, ist sehr hoch...

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

Wissen kann man es leider erst wenn man es probiert hat :) Es waren auch schon geniale Sachen dabei.
Beim Alaun hätte ich es für plausibel gehalten, Al kann ja durchaus eine saure katalytische Wirkung haben (wenngleich das bei einer wasserhaltigen 12-Hydrat-Form eher schwach ausgeprägt ist). Bei BaCl2 hatte ich von Anfang an große Zweifel, aber ist ja nicht aufwändig und ein kleiner Ansatz ist schnell getestet...

Die Frage ist ob sowas wie Review-Publikationen die so Humbug aufgreifen, experimentell und soweit möglich auch theoretisch aufzeigen dass das gar nicht passt irgendwo eine Plattform haben. Publikations-Mythbusters, das wäre mal etwas, "Journal of debunked Papers" - so ein Journal müsste man herausgeben :)

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

mgritsch hat geschrieben: Die Synthese selbst sollte nicht zu schwer sein, aber ob ich das im Sinne meiner und der Gesundheit allfälliger Nachkocher auch umsetze...? Mal sehen.
Naja die Substanz wird nicht verdampfen und man muss halt sauber arbeiten. Von X anderen Substanzen die du synthetisiert kennst du mögliche physiologische Wirkung gar nicht. Beim Warfarinar weiß man wenigstens woran man ist und es gibt sogar ein Antidot 8)
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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

Schickst du mir vorher eine Vitamin-K-Spritze? :)

Calciumcitrat
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Beitrag von Calciumcitrat »

mgritsch hat geschrieben: Die Frage ist ob sowas wie Review-Publikationen die so Humbug aufgreifen, experimentell und soweit möglich auch theoretisch aufzeigen dass das gar nicht passt irgendwo eine Plattform haben. Publikations-Mythbusters, das wäre mal etwas, "Journal of debunked Papers" - so ein Journal müsste man herausgeben :)
Zumindest für den größen Predatoryjournalschund gab es ja mal eine recht gut gepflegte Liste, welche aber leider, als ein paar Else.... Produkte darauf auftauchten, vom Netz genommen werden musste.
Ansonsten tut ein Blick auf pubpeer.com oft gut: Wenn Journale dort häufig auftauchen und auch gröbstes wissenschaftliches Fehlverhalten nicht zur Retraction führt, ist meistens Vorsicht geboten. Leider muss man auch sagen, dass es oftmals open access Journalen etwas an peer-review Sorgfalt fehlt. Aber das wird jetzt etwas off-topic hier...

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

pubpeer.com ... nice, kannte ich noch nicht!

habe mal reingeschmökert, beliebiges Beispiel angeclickt... https://pubpeer.com/publications/ADD3F4 ... C0FC6BC4#1 --> die "repetitive patterns" sehen wirklich sehr danach aus als hätte da jemand unliebsame Ergebnisse mit dem cloning-stamp sehr stümperhaft entfernt...

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lemmi
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Beitrag von lemmi »

Tolle Sache! Muss ich öfter mal reinschauen![/OT]
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Cumarinderivat
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Beitrag von Cumarinderivat »

Das ist ja eine schöne Überraschung :).
Da warst du definitiv erfolgreicher als ich ^^. Hast dir aber auch die schöneren Verbindungen ausgesucht. Ich bin ja eher bei so um die 2 % Ausbeute gelandet.
Meinst du, die Amidoschwefelsäure würde sich auch zur Pechmann-Kondensation mit Äpfelsäure eignen? Oder ist sie zur Decarboxylierung der Äpfelsäure nicht stark genug?
Chemistry is like cooking - just don't lick the spoon!

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mgritsch
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Beitrag von mgritsch »

Dachte ich mir ;)
bin noch nicht durch, die Cumarine sind ein sehr ergiebiges Gebiet, da kommt noch mehr.
Für Äpfelsäure geht Amidoschwefelsäure vermutlich leider nicht, der fehlt es an der entwässernden Wirkung - ich habe in der Literatur dazu jedenfalls immer nur H2SO4 oder ähnliches gefunden, bei Ausbeuten um die <50%. HClO4 steht da noch auf der Liste, soll ca 80% ergeben. Fumarsäure soll auch besser gehen als Äpfelsäure. Es gibt noch viel zu tun :)

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