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Valsartan
IllumiNobel-Gewinner 2012

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Mein Posting unter https://apothekentheater.wordpress.com/2018/07/05/armutszeugnis-2/#comment-6445
und das Ergebnis unter https://apothekentheater.wordpress.com/2018/07/10/die-synthese/

Dort indem adhoc-Link: https://m.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/valsartan-seit-jahren-verunreinigt/

findet sich etwas mehr....und die Sache dürfte wahrscheinlich noch Kreise ziehen....

Auf die Schnelle was mir einfallen würde um solche Synthesefallen zu vermeiden, wäre dass man auch die "Abfälle" analytisch aufbereitet d.h. auf Synthesenebenprodukte untersucht um einen Überblick über mögliche entstehende Verunreinigungen zu bekommen. Mit dem Wissen kann dann auch das Produkt überprüft werden.
Würde meiner Meinung dafür sorgen, dass so Sätze "Die Verunreinigung mit NDMA sei nicht zu erwarten gewesen..." nicht mehr vorkommen.....okay hinterher ist man immer schlauer.....


Ich darf am Freitag hier in CH eine Packung zurückgeben.....


Bj68
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Ich will ja jetzt nicht wie ein Besserwisser klingen, aber Nitrosamine als Nebenprodukte bei der Synthese von einem Tetrazol? Das ist doch wohl irgendwie absehbar wenn man Tetrazole durch Nitrosylierung herstellt, oder warum war da sonst Nitrit in der Mischung? Und dann noch DMF als Lösemittel.
An dieser Sache ist irgendetwas extrem fischig, denn vorherzusehen, dass dabei Nitrosamine entstehen ist nicht high level OC sondern eher Grundpraktikumsniveau.
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IllumiNobel-Gewinner 2012

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Das europäische Arzneibuch sieht für Valsartan eine Reinheitsprüfung mittels HPLC vor. Dabei werden zwei verwandte Substanzen (Synthesenebenprodukte) spezifiziert, deren Summe nicht mehr als 0,3 % betragen darf, wobei Peaks <0,05 % unberücksichtigt bleiben. Ferner darf das (2R)-Enantiomer nicht mehr als 1,0 % ausmachen. Daneben wird auf Schwermetalle geprüft und die Sulfatasche bestimmt. Der Gehalt muss zwischen 99,0 und 101,0 % liegen. Ein Valsartan, das diesen Kriterien genügt, erfüllt die Erfordernisse des Arzneibuchs.

NDMA wird als Verunreinigung nicht erwähnt und darauf wird nicht extra geprüft. Wenn es eine zu erwartende Verunreinigung ist und da es als Karzinogen bekannt ist, wäre eine Prüfung darauf eigentlich logisch. Valsartan wird ja schon seit über 20 Jahren verwendet. Es scheint aber so zu sein,wie in dem von BJ68 verlinkten Artikel beschrieben ist, dass der Hersteller in China eine neue Synthesemethode gewählt hat und NMDA mit der alten Synthese gar kein Problem war, so dass es nicht ins Arzneibuch als zu prüfende Verunreinigung aufgenoimmen wurde. Man sieht nur, was man kennt und man findet halt in der Analytik nur, was man sucht.

Wenn es stimmt, dass die Arzneimittelbehörden über die neue Synthese informiert waren und keiner auf die Idee kam, dass dabei ein Nitrosamin entstehen könnte - was Xyrofl als Grundstufenwissen bezeichnet - dann sitzen dort offenbar nicht genug fachkundige Chemiker um so eine Synthese beurteilen zu können. Meines Erachtens folgt daraus als konsequenz, dass man im Arzneibuch nicht nur eine Reinheitsprüfung, sondern auch einen Syntheseweg spezifizieren, bzw. bei einem neuen Syntheseweg eine neue umfassende Reinheitsprüfung fordern muss, bevor die Substanz als Arzneistoff zugelassen wird.

Hat jemand eigentlich Infos in welcher Größenordnung die Verunreinigung liegt?

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NI2
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Nach einem kurzem Plausch mit Xyrofl sind wir zu der Vermutung gekommen, dass die früheren Synthese Natriumazid eingesetzt haben um den Tetrazolring aus dem Nitril (?) zu schließen, welches die Synthese teurer aber simpel macht. Die Chinesen haben jenes Azid vermutlich umschifft im dem sich das Azid in situ aus Nitrit und Hydrazin hergestellt und die Reaktion mit dem Me2NH des DMF übersehen/vergessen haben.

Haben bei uns im Haus gerade Valsartan von PUREN (als kontaminiert gelistet) herausgefischt und vom TAD Pharma-Produkt getrennt.

EDIT: Das könnte man die nächsten Tage mal verfolgen Very Happy

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Zur Nitritsache noch. Nicht nur, dass man Azide aus Hydrazin und Nitriten herstellen kann, die Behandlung mit Azid kann auch ersetzt werden durch eine Behandlung mit erst Hydrazin und dann Nitrit. Das ist die gängige Art und Weise, wie man Aminotetrazol aus Guanidin herstellt. Mehr noch, unter anderen Bedingungen ist Nitrit wiederum perfekt in der Lage, Azid zu vernichten, da es beides metastabile Verbindungen sind, die dann glatt zu Wasser und Stickstoff abreagieren. Ein Verfahren von Novartis, das mit Azid arbeitet, verwendet deswegen Nitrit um die Reste von Azid (Explosionsgefahr durch Stickstoffwasserstoffsäure) zu beseitigen. Also wäre selbst wenn mit reinem, fertigem Azid gearbeitet worden wäre, Nitrit im Spiel gewesen, wenn man nicht auf ein anderes Oxidationsmittel ausgewichen wäre.

https://heterocyclist.com/2012/02/13/tetrazole-synthesis-part-i-azide-based-methods-and-dealing-with-the-danger-of-hydrazoic-acid/

Azide und Tetrazole mit Nitrit und Nitrosaminen zu assoziieren ist deswegen alles andere als abwegig. Tetrazolchemie ist extrem verwandt mit der Chemie der Nitrosamine und Hydrazine und wer in dem Bereich arbeitet, muss diese Gefahren kennen.
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Valsartan
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