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Synthese von 4-Methylumbelliferon-8-Methylenglycin
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Synthese von 4-Methylumbelliferon-8-Methylenglycin
(N-((7-Hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-8-yl)methyl)glycine, 2-[(7-Hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-8-yl)methylamino]acetic acid)

Wilkins [1, 2] hat 1960 erstmals unter den Namen "Calcein Blue" (auch: "Umbellicomplexone") und "Methyl Calcein Blue" zwei Fluoreszenz-Indikatoren für die komplexometrische Titration ("metallofluorochromer" Indikator) hergestellt bzw deren Anwendung beschrieben. Beide basieren auf 4-Methylumbelliferon an das mittels einer Mannich-Reaktion Iminodiessigsäure bzw. N-Methylglycin (Sarcosin) kondensiert wird. Die Indikatorwirkung der beiden beruht darauf, dass entweder die kräftige blaue Fluoreszenz des 4-Methylumbelliferons im pH-Bereich 4-10 durch Cu gelöscht bzw. im Fall des Diiminoessigsäure-Derivats die durch Ringöffnung des Lactons erloschene Fluoreszenz bei pH 12-13 durch Ca wieder hergestellt wird.

1967 stellte G.M. Huitink im Rahmen ihrer Dissertation[3] noch weitere Analoge her und untersuchte deren Eigenschaften bzw. publizierte sie in den Folgejahren noch mehere weitere Papers rund um das Thema. In diesem Artikel wurde das Glycinderivat analog dieser Arbeit hergestellt das grundsätzlich fast identische Eigenschaften wie das Methyl Calcein Blue hat und aufgrund der einfachen Verfügbarkeit von Glycin besonders leicht herstellbar ist.


Geräte:
100 ml Rundkolben, Rückflusskühler, Bechergläser, Filternutsche, Magnetrührer mit thermostatisierbarem Heizbad


Chemikalien:
4-Methylumbelliferon (Xi)


Glycin
37% Formaldehyd (C, T, Xn)


2 mol/l Kaliumhydroxid (C, Xi)


Salzsäure (C, Xi)


Methanol (F, T, Xn)




Durchführung:
In einem 100 ml Rundkolben wurden 10,57 g (0,06 mol) 4-Methylumbelliferon, 6,8 g Glycin (0,09 mol) und 8,6 ml einer 37%igen Formaldehyd-Lösung (0,12 mol) in 50 ml Wasser vorgelegt. Das Heizbad wurde auf eine Temperatur von 75°C eingestellt und das Rühren gestartet. Während sich das Glycin rasch auflöste, verblieb das 4-Methylumbelliferon in Suspension. Die Reaktion wurde so über Nacht belassen, am nächsten Tag hatte sich ein beige-gelbes Produkt gebildet und teils an den Wänden abgeschieden. Das Heizbad wurde ausgeschaltet und die Reaktion einen Tag lang stehen gelassen. Am nächsten Tag wurde das Produkt abgenutscht, mit etwas Wasser gewaschen, in 2 mol/l Kalilauge gelöst und durch Zugabe von konz. Salzsäure wieder gefällt. Das Produkt wurde erneut abgenutscht, nachdem eine DC (das Produkt selbst ist kaum unlöslich in den gängigen org. Lösungsmitteln bzw. läuft in der DC nicht - daher konnten nur Verunreinigungen zuverlässig erkannt werden) noch geringe Reste an 4-Methylumbelliferon anzeigte wurde es in heißem Methanol suspendiert, gut gerührt, auskühlen gelassen und erneut abgenutscht. Eine erneute Kontrolle zeigte keine Verunreinigungen mehr an.

Der Schmelzpunkt lt Literatur ist >300°, eine Kontrolle der Reinheit auf diesem Wege ist nicht sinnvoll möglich.

Ausbeute: 10,9 g (69,1% d.Th.)


Entsorgung:
Abfälle werden zu den halogenfreien organischen Abfällen gegeben.


Erklärung:
Im ersten Reaktionsschritt greift das Glycin das Formaldehyd nucleophil an. Anschließend wird die Hydroxygruppe als Wasser abgespalten und es bildet sich ein Carbenium-Iminium-Ion:



Im zweiten Schritt der Reaktion greift das Cumarin das Carbenium-Iminium-Ion nucleophil an und es bildet sich die Mannich-Base. Die Reaktion findet dabei selektiv in der 8-Stellung statt:




Bilder:

Reaktionsansatz nach dem Rückflusskochen



Ansatz nach dem Umfällen aus KOH / HCl



Kontrolle der Reinheit mittels DC (Laufmittel: EtOAC:PE 1:1; UV365 nm); links das Ausgangsprodukt 4-Methylumbelliferon; rechts ein Extrakt aus dem Produkt - auch in kochendem Methanol löst es sich nur in geringem Maße auf. Eine geringe Verunreinigung durch Edukt ist noch feststellbar, daher wurde das Produkt mit heißem Methanol digeriert.



Das fertige Produkt nach der Reinigung mit Methanol



Literatur:
[1] D. H. Wilkins, Anal. Chim. Acta, (1960), 23, p.309-311
[2] D. H. Wilkins, Talanta (1960), 4, p.182-184
[3] Dissertation: Huitink, Geraldine Marie, "Substituted coumarins as metallofluorochromic indicators " (1967). https://lib.dr.iastate.edu/rtd/3942
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Bei dem Laufmittel muss es eine Optimierung geben. Versuch mal kleine Mengen Säure zuzusetzen (HCOOH, AcOH oder TFA, ein paar Tropfen für den Anfang). Alternativ gibt es dann vielleicht noch andere Laufmittel (wesentlich aggressivere, evtl vergleichbar mit denen für Flanaoide oder auch Hypericin, mit einem recht großen Anteil Säure). Falls du hast RP-Phasen mit MeOH Laufen lassen oder Normalphasen nochmal mit ACN:H2O:KNO3. ggf noch leicht ansäuern.

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Als Aminosäure gehe ich mal davon aus dass einfacher Säurezusatz wenig hilft, wenn dann müsste man nahe an den isoelektrischen Punkt. ACN:H2O:KNO3 ist sicher einen Versuch wert, aber die erste Frage ist mal "wie kriege ich die Probe aufgelöst"... Eine Spatelspitze mit 1 ml MeOH gekocht - da ist keine merkliche Auflösung zu sehen. Die Spots/Fransen des Startflecks rühren auch daher dass ich mit der Kapillare wohl ein wenig Niederschlag mit erwischt und aufgetragen habe. Mal sehen ob AcCN, Dioxan, THF, DMF odgl hilfreich sind... so wichtig war mir die DC dann auch wieder nicht, den Zweck der Reinheitskontrolle auf Edukt hat sie ja grundsätzlich erfüllt. Anwendung dann in eigenem Artikel zum Thema Titrationen mit Fluoreszenz-Indikatoren Smile
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NI2
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DMSO.
Kann auch ruhig warm sein, da lösen sich meist auch schwerlösliche Proben... da dein Stoff einen Schmelzpunkt jenseits der 300 °C hat danach einfach mit der Heatgun die Platte heiß machen, so 1-2 Minuten aber aufpassen dass nix verbrennt. Damit bekommt man fast alles aufgetragen.
Mit der Aminosäure hast du recht, evtl hilft aber eine Veresterung im Reagenzglas hier. Mit HCl und MeOH kochen lassen. Evtl auch TMSCl. Klick.

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