Synthese von Pseudocapsaicin
(Andere Namen: Nonivamid, Capsaicin synthetic, Desmethyldihydrocapsaicin, N-Nonanoylvanillylamide, N-Vanillylpelargonamide, PAVA)

Pseudocapsaicin (PAVA, Pelargonic acid vanillylamide) gehört – wie der Name schon vermuten lässt – zu den Capsaicinoiden und bildet damit einen Bestandteil der Scharfstoffe in Paprika- und Chili-Pflanzen (Capsicum sp.). Das strukturell mit dem Capsaicin (C), dem Hauptvertreter der Capsaicinoide, verwandte Pseudocapsaicin ist das einfachste synthetische Capsaicinoid mit höchster Schärfe (PAVA = 9 Mio SHU, vgl. C = 16 Mio SHU). Sämtliche Capsaicinoide haben eine fixe Substruktur, bei denen nur der Amidrest entscheidend ist. Die wichtigen Capsaicinoide (Major-Capsaicinoide) sind das Capsaicin (C, 33-59% Gehalt in Capsicum sp.), Dihydrocapsaicin (DC, Gehalt: 30-51% ) und Nordihydrocapsaicin (NDC, Gehalt: 7-15%).
Übersicht über die natürlichen Capsaicinoide:


[Fattorusso, Taglialatela-Scafati - Modern Alkaloids, p. 79, Tab 4.1]

Bisher sind folgende natürliche Minor-Capsaicinoide bekannt:


(Beim Tridecansäure-Rest fehlt natürlich eine Methylgruppe)


[Petra Kirschbaum - Capsaicinoide in frischem und verarbeitetem Gewürzpaprika]

Interessanterweise ist kein natürliches cis-Capsaicin[-oid?] nachweisbar sondern entsteht nur bei der Totalsynthese. Die gesättigt unverzweigten Capsacinoide besitzen erst ab C₇ Schärfe, die bei C₉ und C₁₀ am höchsten ist und bis C₁₂ wieder abnimmt. Das heißt, dass zu den Minor-Capsaicinoiden auch Derivate zählen, die nicht für den scharfen Charakter, der bei jedem Capsaicinoid unterschiedlich ist, verantwortlich sind.

Da die Major-Capsaicinoide untereinander sehr ähnlich sind, ist es schwer diese auf chemischem Wege präperativ zu trennen (Säulenchromatographie versagt), weshalb eine gezielte Synthese der einzelnen aliphatischen Ketten notwendig wurde. Der Säurerest des Capsaicins ((E)-MNA, 8-Methylnon-6-enic acid) ist durch die Doppelbindung und die Methylgruppe ein präperatives Hindernis und wurde anfangs aus isoliertem Capsaicin gewonnen, analysiert und mit Vanillylamin wieder zum Capsaicin umgesetzt. Heute wird dieser über 3-Methylbutin 53 mit einer ω-Halogenvaleriansäure 52 und n-BuLi umgesetzt und anschließend mit Na in flüssigem NH₃ zum Olefin überführt. Alternativ kann auch das Phosphoniumsalz der 6-Bromhexansäure 49 mit Isobutyraldehyd 50 direkt zum (E)-MNA 24 umgesetzt werden.



[Fattorusso, Taglialatela-Scafati - Modern Alkaloids]

Bis auf die Amidbildung der unterschiedlichen Capsaicinoide sind alle vorigen Syntheseschritte identisch. Vanillin wird zum Vanillyloxim (Hydrochlorid) überführt, zum Vanillylamin reduziert und mit dem Carbonsäurechlorid zum gewünschten Capsaicinoid umgesetzt.


Da Nonivamid überwiegend industriell hergestellt wird, wird die Reduktion zum Amin überwiegend katalytisch mit Pd/C und H₂ durchgeführt, da Hydrierungen nicht gerade für den Hobbymaßstab geeignet sind hier eine alternative Variante mit Mg und Ammoniumformiat in Methanol.

Geräte: Ölbad, Refluxanlage, Vakuumpumpe (mit Manometer), div. Rundkolben, Mehrhalskolben, Bechergläser, Vakuumdestille, Schutzgasanlage, Möglichkeit zur Vakuumfiltration, Rotationsverdampfer

Chemikalien:

Vanillin
Eisessig (C)


Salzsäure conc. (C)


Natriumhydroxid (C)


Natriumchlorid
Natriumsulfat wasserfrei
Natriumhydrogencarbonat
Natriumacetat wasserfrei
Ammoniumformiat (Xi)


Magnesium Pulver (F)


Hydroxylaminhydrochlorid (E, N, Xn)


Dichlormethan (Xn)


Diethylether (F+, Xn)


Methanol (F, T)


Ethylacetat (F, Xi)


Ligroin (F, N, Xn)


Pelargonsäure (C)


Thionylchlorid (C)


Dimethylformamid (T)


Natriumhydrogencarbonat
Kieselgur
____________

Vanillyloxim (?)


Vanillylamin (?)


Vanillyamin Hydrochlorid (Xi)


Pelargonylchlorid (C)


Pseudocapsaicin (T)



Hinweis: Hydroxylamin Hydrochlorid ist mit Vorsicht zu handhaben. Bei der Reduktion entsteht Wasserstoff, bei Upscale beachten. Die Bildung des Säurechlorids sollte im Abzug oder mit entsprechender Ableitung der quantitativ entstehenden Gase (HCl, SO₂) durchgeführt werden. Diethylether ist hochentzündlich und sollte vor Benutzung auf Peroxide überprüft werden. Die Reizwirkung von Pseudocapsaicin ist nicht zu unterschätzen; Schutzbrille und spätestens beim letzten Schritt auch Handschuhe sind obligatorisch.

Durchführung:

Vanillyloxim:

5,6 g Vanillin werden in 28 ml Eisessig suspendiert und mit 3,2 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt (löst sich mit der Zeit). Anschließend werden 3,2 g gepulvertes Hydroxylamin-Hydrochlorid unter Rühren hinzugegeben und die Mischung über Nacht (ca. 12-18 h) bei RT gerührt.
Nach der Reaktionszeit wird zu der Mischung Wasser gegeben und anschließend mit Natriumhydroxidlösung (ca. 20-50%) neutralisiert und mit 3x40 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abgezogen. Im Kolben bleibt (bei einer Badtemperatur von 55 °C) eine ölige Flüssigkeit zurück die beim Stehen kristallisiert. Für die weitere Verwendung muss das Produkt nicht weiter gereinigt werden, kann aber aus – aufgrund des niedrigen Schmelzpunktes – Diethylether umkristallisiert werden.

Ausbeute: 4,8 g (78 % d.Th.)


Vanillylamin:

0,85 g Vanillyloxim wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 1,9 g (feinem) Ammoniumformiat versetzt. Der Kolben wird mit Argon geflutet und es wird 1 g Magnesium-Pulver hinzugegeben wobei eine Wärmeentwicklung eintritt und sich Wasserstoff entwickelt. (Upscale sinnvoll, hier auf 1 g Magnesium berechnet.) Die Suspension wird bei Raumtemperatur (bei Upscale ab 4 g Oxim kurzeitig kühlen) für 90 Minuten stark gerührt (ggf. mit TLC verfolgen).
Nach der Reaktionszeit wird die Suspension mit einem mit Kieselgur (Celite, während dem Abnutschen nie komplett trocken saugen!) beschickten Büchnertrichter abgesaugt um unverbrauchtes Magnesium und Ammoniumformiat abzutrennen. Nachgespült wird mit Methanol und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum (mit dem Rotationsverdampfer) abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan suspendiert und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen (um das Ammoniumformiat zu entfernen). Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird anschließend im Rotationsverdampfer abgezogen bis ein orangebraunes Öl im Kolben verbleibt. Auch nach Destillation im Vakuum (<10 mbar) geht ein gelbbraunes Öl über (daher kein sichtbarer Reinigungseffekt). Zur Lagerung kann das Öl in halbkonzentrierter Salzsäure gelöst und für 0,5 h bei 60 °C gerührt werden. Anschließend wird konzentrierte Salzsäure hinzugegeben und 1 h gerührt und im Kühlschrank bei 3 °C auskristallisiert. Alternativ kann es auch in äquimolarer Menge Salzsäure gelöst werden und die Lösung eingeengt werden um das Vanillylamin-Hydrochlorid zu gewinnen.


Pelargonylchlorid:

15 g Pelargonsäure werden mit 14 g frisch destilliertem Thionylchlorid zur Reaktion gebracht und anschließend noch für 1 h bei 60 °C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert und das Verbleibende Pelargonylchlorid bei <29 mbar und unter 110 °C destilliert (88°C 12 mbar).


Pseudocapsaicin:

3,35 g Vanillylamin-Hydrochlorid wird unter Rühren in 10 ml Dimethylformamid gelöst und unter Schutzgas tropfenweise mit 7 ml 5N NaOH-Lösung versetzt. Die Lösung wird 0,5 g bei 35 °C gerührt und anschließend auf 0 - 5 °C abgekühlt. Das Pelargonylchlorid wird in 30 ml wasserfreiem Diethylether innerhalb von 20 Minuten so zu der Lösung gegeben, dass die Temperatur nicht über 10 °C steigt. Es werden 5 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben, die Lösung langsam auf RT aufgewärmt und weiterhin unter Schutzgas über Nacht gerührt.
Es werden 150 ml destilliertes Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (1x100 ml und 1x50 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend einer kaltgesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 35 °C im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird 2 mal aus Ligroin umkristallisiert.


Entsorgung:

Die Lösungsmittel werden soweit wie möglich recycelt oder dem entsprechenden Abfall (halogenhaltig, halogenfrei) zugeführt. Das Säurechlorid kann in Eiswasser mit Natriumcarbonat neutralisiert werden. Pseudocapsaicin sollte aufgehoben oder mit Königswasser vernichtet werden.


Erklärung:

Es handelt sich um einen schrittweisen Aufbau des Pseudocapsaicins aus Vanillin. Das gebildete Oxim wird zum Amin reduziert und anschließend mit dem Carbonsäurehalogenid zum Amid überführt, wobei das das Dimethylformamid eine Katalytische Rolle spielt.



Als katalytisches Intermediat wäre auch folgendes denkbar, da durch eine Elektronenverschiebung in Richtung des Stickstoffatoms die positive Partialladung stabilisiert wird.


Bilder:


Reaktionsmischung für das Oxim


Suspension zu Beginn der Reaktion


Nach 15 h Rühren


Extraktion des Oxims


vereinigte und getrocknete organische Phasen


Extrakte im Rotationsverdampfer


Vanillyloxim


Vanillyloxim


Oxim mit Ammoniumformiat in Methanol


Nach Zugabe des Magnesiums


Zum Ende der Reaktion


Abgesaugte Magnesiumreste


Methanolische Aminlösung


Nach Abrotieren des Methanols


Vanillylamin (aus anderem Ansatz)

*wird fortgesetzt*

Trés chic! (ich kann immer noch kein franzmännisch )


MfG TC

Sorry wenn ich Dir das jetzt so sagen muss (gilt auch für Jan) , aber Promotionsschriften müssen leider beim Promotionsprüfungsamt des Fachbereichdekanates eingereicht werden...

p.s.:
Das "Spiegeleifoto" (Vanillylamin ist klasse)

Ich kann mich da nur Lars und Tommy anschließen!

Danke Aber im Rahmen der Capsaicin-Extraktion ist mir nebenbei noch die Idee dafür bekommen und da ich vor längerem mal ein paar ml Pelargonsäure (Warum erinnert dich mich nur immer an ein gas ) erstanden habe hat das gepasst

Die Ausbeuten muss ich dann noch ergänzen, da ich die Synthesen alle mehrfach machen muss/gemacht habe... Das mit dem Destillieren des Amins war zum Beispiel ein Schuss in den Ofen (nur Verschwendung und hat nicht viel gebracht) und das Pelargonsäurechlorid hab ich über SOCl₂/DMF gemacht und bin mit dem Ergebnis nicht zufrieden... Hab natürlich beim ersten Mal destillieren nicht dran gedacht, dass die 108-110°C für 29 mbar gelten und mich gewundert warum auf einmal alles schwarz wird

Hatte die letzte Stufe auch noch anders gemacht, aber das hat nicht so toll funktioniert (mit TEA und THF).

Schick ... und einen Mechanismus wolltest du nicht zeichnen (ich weiß der ist hier nicht sehr schwierig) ? - das machst du doch sonst so gerne
Mit Oximen kann man auch viele andere nette Sachen machen ...


mfg

Na dann! Extra für dich schreib ich nachher noch einen

Gefällt mir gut

Angenommen, man würde ein anderes Säurechlorid einsetzen, könnte man dann nach dem selben Schema arbeiten (dass ein Produkt mit ähnlichem strukturellen Aufbau rauskommt, davon gehe ich mal aus...)?

BTW; in der Chemikalienaufzählung ist 2 mal Ammoniumformiat zu finden...

Danke. Geändert und Mechanismus für frankie hinzugefügt...

Kommt auf das Säurehalogenid an... (man kann auch mit Bromiden arbeiten). Bei aliphatischen mittleren Säurechloriden sehe ich kein Problem, deswegen ist dieser Syntheseweg auch mit anderen Säurehalogeniden durchführbar um zu den (natürlichen) Capsaicinoiden zu kommen. Bei aromatischen, länger oder kürzeren aliphatischen Säurechloride würde ich vorher probieren und im IR Schauen ob die OH-Gruppe noch sichtbar ist. Denn ohne Schutzgruppe (-OBnz) wird auch irgendwann das Phenol substituiert und durch diese Lösungsmittelkombination und den Reaktionsbedingungen (bis auf den Einsatz entsprechender stöchiometrischer Mengen) wird die Esterbildung (wahrscheinlich) nicht gezielt inhibiert. (Gibt einige Patente zur Subsitution von Capsaicinoiden mit z.B. Lidocain-Derivaten zur Gewinnung neuer lokaler Anästhetika.)

P.S.: Mir ist auch vorhin erst aufgefallen, dass bei den Reaktionegleichungen die erst zusehen waren Hydroxy- und Methoxy-gruppe vertauscht waren

Super! Willst du meinen Bhut Jolokias Konkurrenz machen? Die synthetisieren mangels Winter auch noch munter weiter, es reifen immer noch Chilis heran.

Mal versuchen Das Capsaicin-Extrakt hab ich ja mittlerweile schon ein wenig weiter gemacht, aber da sind nur 300 g Piri-Piri drin, das ist halt nicht sooo der Bringer...

Auch mit dem Mechanismus zufrieden? (außer, dass ich beim Säurechlorid eine Rückreaktion mit SO₂ und HCl 'zugelassen' habe... ist natürlich Schwachsinn )

Guten Abend,

um nochmal auf die Verwendung anderer Carbonsäurechloride zurückzukommen, angenommen, man würde ein Dicarbonsäurechlorid verwenden - würde man dann im Prinzip 2 Vanillylaminmoleküle über die Carbonsäure miteinander "koppeln", oder gibt es da irgendwelche sterischen/oder was auch immer Probleme?

Danke

Kommt auf die Länge an,... Grundsätzlich sollte es aber keine Probleme geben auch (COCl)₂ zu verwenden, allerdings sollteste die Hydroxygruppe dann in jedem Fall schützen. Interessant die einige Oxidationsprodukte der Capsaicinoide, z.b. das 5,5'-Dicapsaicin^^