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Phthalid (Waldmeisteraroma)
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Synthese von Phthalid
3H-Isobenzofuran-3-on


Phthalid ist ein aromatisches ᵞ-Lacton, d. h. der intramolekulare Ester der 2-(hydroxymethyl)-Benzoesäure. Seine Abkömmlinge finden sich als sekundäre Pflanzenstoffe etwa im Fenchel, zu dessen charakteristischen Geruch sie beitragen. Das Phthalid selbst zeigt strukturelle Ähnlichkeit mit Cumarin; tatsächlich erinnert sein Geruch dezent an Waldmeister. Die hier vorgestellte Synthese orientiert sich an einer Vorschrift aus den 1930er Jahren und geht von Phthalimid aus.


Geräte:

250 ml und 100 ml Rundkolben, Magnetheizrührer, Silikonölbad, Wasserbad, Destillationsbrücke, Dimrothkühler, Büchnertrichter, Saugflasche, diverse Glasgeräte


Chemikalien:

Phthalimid

Zink (F, N)


Natriumhydroxid (C)


Salzsäure (C)


Kupfer(II)-sulfat (N, Xn)


____________

Phthalid (Xi)



Durchführung:

In einem 250 ml Rundkolben werden 31 g Zink (Anm.1) mit 6 ml 3 mmolarer Kupfersulfatlösung aufgeschwemmt und die Mischung in ein Eisbad eingestellt. Nun werden 65 ml 20%ige Natriumhydroxidlösung eingegossen und mit der Zugabe von 22 g Phthalimid (Anm. 2) in kleinen Portionen so fortgefahren, dass die Temperatur der Lösung 8 °C nicht überschreitet (Anm. 3). Der Kolbeninhalt zeigt sich als Suspension des schwarzen Metallpulvers, durchsetzt mit Flocken von Imid, welche sich nach anhaltendem Rühren auflösen. Das Eisbad wird in dieser Zeit auftauen gelassen und das Rühren nach 4 h abgebrochen, um weitere 65 ml Wasser hinzuzugeben. Die Zugabe bewirkt die Fällung eines weißen Niederschlags und ein schwacher Ammoniak-Geruch wird bemerkbar. Der Kolben wird nun unter den Abzug gestellt und dort durch ein Wasserbad bis zum lebhaften Entweichen von Ammoniak erwärmt. Ist dieser Schritt beendet destilliert man als nächstes 65 ml Wasser unter reduziertem Druck ab (Anm. 4). Zuletzt geschieht die Abtrennung des wässrigen Überstands von nicht umgesetztem Zink durch Vakuumfiltration und Waschen des Filterkuchens mit wenig warmem Wasser. Das Filtrat ist grün gefärbt und wird in einen kleineren Kolben überführt. Zur Freisetzung des Produkts werden 30 ml konzentrierte Salzsäure eingegossen (wobei die Fällung eines weißen, flockigen Feststoffs beobachtet wird) und zur Vervollständigung der Reaktion 60 min unter Rückfluss am Sieden gehalten. Während des Abkühlens separiert sich am Kolbenboden ein braunes Öl (Anm. 5), dass zu einem harten Kuchen erstarrt. Es ist daher ratsam, vor Abkühlen den Kolbeninhalt in ein Becherglas zu spülen. Nach Kühlung über Nacht im Kühlschrank scheiden sich aus der wässrigen Phase farblose Kristalle (Anm. 6) aus, welche abfiltriert und gemeinsam mit den gefärbten Anteilen aus Wasser umkristallisiert werden. Die das rohe Phthalid braun färbenden Verunreinigungen bleiben dabei als dunkle Flocken ungelöst zurück, von denen heiß abfiltriert wird. Es ist möglich, aus der Mutterlauge eine zweite Fraktion zu gewinnen, die jedoch durch Phthalsäure verunreinigt ist. Das Produkt kann über Molekularsieb getrocknet werden.

Ausbeute: 7,33g (36,6 % d.Th.) (Hauptfraktion)

Identität:
Eine Schmelzpunktbestimmung der Hauptfraktion ergab einen Schmelzpunkt von 70 °C (Lit.: 71-73 °C)
Als Verunreinigung kommt im Wesentlichen Phthalsäure in Frage, von welcher ggf. durch Beifügung von wenig Ammoniak während des Umkristallisierens befreit werden kann.


Entsorgung:

Flüssige Abfälle werden dem organischen, halogenfreien Abfall zugeführt.


Erklärung:

Im Alkalischen wird Phthalimid am Stickstoff zunächst deprotoniert, wodurch seine Lösung möglich wird. Es folgt ein nukleophiler Angriff von Hydroxid auf das Carbonyl-Kohlenstoffatom unter Ringöffnung zum deprotonierten Phthalsäuremonoamid. Dieses hydrolysiert unter der Freisetzung von Ammoniak zum Phthalat. Die Beigabe von Zink bewirkt eine Sorbtion der Carbonylkomponente an die Metalloberfläche und Reduktion zum 2-(hydroxymethyl)-Benzamid, das analog hydrolysiert. Die durch Oxidation des Metalls freigesetzten Zink(II)-Ionen bilden in diesem Milleu Amminkomplexe, wodurch sie in Lösung gehalten werden. Dies erklärt, dass Zn(OH)2 erst nach Verdünnung des Ansatzes ausfällt. Die initiale Zugabe von Kupfersalzen soll die Aktiviertung der Metalloberfläche bewirken.
Nach dem Ansäuern wird sofort das Lacton gebildet, da die Kondensation entropisch begünstigt ist.

Schema:




Bilder:


Am Beginn der Reaktion


Nach der Zugabe weiteren Wassers


Produkt scheidet sich als Öl aus der salzsauren Lösung aus


Das Präparat


Quellen / Literatur:

Organic Syntheses, Coll. Vol. 2, p. 526 (1943); Vol. 16 p. 71 (1936)
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Anm. 1: Es wurde ein Überschuss gewählt, da mein Pulver bereits etwas älter war.
Anm. 2: Mein Phthalimid ist kommerziell und stellt kleine Plättchen dar; es sollte gepulvert werden.
Anm. 3: Da dieser Ansatz mit einem geringen Maßstab verfährt, wurde diese Temperatur auch nach rascher Zugabe nicht überschritten. Ob dies auch bei zerkleinertem Imid der Fall ist, kann ich nicht beurteilen.
Anm. 4: Ich habe unter Normaldruck destilliert und halte es für denkbar, dass dies meine Ausbeute geschmälert hat, denn die Vorschrift verfährt in all diesen Schritten sehr sanft.
Anm. 5: Überschreitet am Beginn des Refluxierens die Lösung 70 °C, so schmilzt der weiße Feststoff, doch die Braunfärbung tritt erst nach etwa 20 min auf.
Anm. 6: Die Ausscheidung des Produkts ist relativ vollständig, doch lässt sich durch die vielfältigen Erscheinungsbilder der Kristalle erahnen, dass das Rohprodukt noch stark verunreinigt ist. Ich konnte neben Phthalsäure auch Phthalimid feststellen, Phthalsäuremonoamid et c. sind denkbar. Der Geruch des Rohprodukts ist noch wesentlich intensiver (Aromatisch, angenehm, erinnert tatsächlich an Fenchel) als der des fertigen Präparats
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Sehr schön! Very Happy Mit dem Satz, dass Phthalid selbst schon einen Eigengeruch haben soll, hast du mein besonderes Interesse geweckt. Smile Aber der Einsatz von Phthalimid ist eigentlich ein Umweg oder? Ich hätte Pthalsäureanhydrid. Damit könnte man sich ja auch 1 eq NaOH sparen, da die Spaltung des Amids entfällt.

Jetzt muss natürlich noch die Synthese des Butylpthalids und/oder Sedanolids folgen! Laughing
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Danke! Die Butylphthalid-Synthese klingt zwar interessant, zunächst muss ich aber die noch laufenden Projekte abschließen und mich bereits vorbereiteter Synthesen zuwenden (1,2- Naphthochinon, Thiazoline, Thiazole, pyrrole, uvm). Ich habe nur kurz recherchiert, aber es dürfte wie folgt funktionieren:
(1) Buttersäure mit Ac2O zu Buttersäureanhydrid dehydratisieren und dieses mit Natriumbutyrat und Phthalsäureanhydrid umsetzen, das daraus isolierte Produkt wird abschließend mit Raney-Ni zum Butylphthalid hydriert. (Klingt umständlich und ist im paper nur flüchtig genannt)
(2) Phthalid selbst mit NBS (vielleicht funktioniert DIB auch) in Tetra an der benzylischen Methylengruppe halogenieren und nachfolgend hydrolysieren, das so freigesetzte 2-Formylcarboxylat wird in einer Grignard-Reaktion mit Butylmagnesiumbromid zum sekundären Alkohol umgesetzt. In der sauren Aufarbeitung lactonisiert das Produkt analog zum oben gezeigten Weg zum 3-butylierten Phthalid. Diese Route klingt „einfacher”, BuCl lässt sich bei S3 kaufen, vielleicht probiere ich das mal im Sommer aus. So für die Naturstoffsynthesen...
Die Synthese von Phthalid aus Phthalsäureanhydrid ist mit Natriumborhydrid in THF unter Eiskühlung möglich, das hat aber noch höhere Reaktionszeiten (Doch sicherlich bessere Ausbeute 😅).
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Literatur: W. Wang et al.: Synthesis and biological activity of n-butylphthalide derivatives, European Journal of Medicinical Chemistry 45 (2010) 1941-1946
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Zitat:
Danke! Die Butylphthalid-Synthese klingt zwar interessant, zunächst muss ich aber die noch laufenden Projekte abschließen und mich bereits vorbereiteter Synthesen zuwenden (1,2- Naphthochinon, Thiazoline, Thiazole, pyrrole, uvm)


Nur keine Hektik! Very Happy Die genannten Synthesen aber bitte der interessierten Öffentlichkeit kundtun! Vllt. ein Thiazol, das man wie Thiamin zur Umpolung von Carbonylverbindungen benutzen kann? Cool

Zitat:
Die Synthese von Phthalid aus Phthalsäureanhydrid ist mit Natriumborhydrid in THF unter Eiskühlung möglich, das hat aber noch höhere Reaktionszeiten (Doch sicherlich bessere Ausbeute 😅).


Probiere ich vllt. aus!
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Wie immer schön beschriebener Versuch.

Aber eine Stelle der Beschreibung ist nicht ganz klar:

"...separiert sich am Kolbenboden ein braunes Öl (Anm. 5), das zu einem harten Kuchen erstarrt. Es ist daher ratsam, vor Abkühlen den Kolbeninhalt in ein Becherglas zu spülen. Nach Kühlung über Nacht im Kühlschrank scheiden sich farblose Kristalle (Anm. 6) aus, ..."

Ist das zu einem harten Kuchen erstarrte Öl das Produkt oder scheidet sich das Produkt beim Abkühlen aus der überstehenden Lösung aus? Dass sich der erstarrte "harte Kuchen" in "farblose Kristalle" umwandelt kann doch wohl nicht sein?

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@lemmi: Sowohl als auch: Ein Teil des Produkts bildet die erstarrende Phase aus, eine etwa gleich große Menge kristallisiert aus der abkühlenden Lösung. Sollte ich das noch einmal umformulieren?
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Ja bitte, damit es unmissverständlich ist.

Wenn ich richtig verstehe hast du die ausgefallenen, weißen Kristalle zusammen mit dem braunen erstarrten "Kuchen" umkristallisiert?

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Wenn man Substanzen mit niedrigem Schmelzpunkt umkristallisiert ist es ratsam nicht über dessen Schmelzpunkt zu erwärmen, denn sonnst fällt immer ein Teil geschmolzen aus. Ich hatte das Problem auch bein Umkristallisieren von Vanilin, lässt sich aber leicht beheben.

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Lithiumoxalat hat Folgendes geschrieben:
Wenn man Substanzen mit niedrigem Schmelzpunkt umkristallisiert ist es ratsam nicht über dessen Schmelzpunkt zu erwärmen, denn sonnst fällt immer ein Teil geschmolzen aus. Ich hatte das Problem auch bein Umkristallisieren von Vanilin, lässt sich aber leicht beheben.


Manchmal kann das auch von Vorteil sein und die Substanzen "milchen" erst aus, kristallisieren aber anschließend sehr sauber. z.B. Indol.

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Bei mir scheiden sich immer unförmige Tropfen ab, schöne Kristalle kommen eher nicht mehr raus dabei. Sad Gebe in so einem Fall mehr Lösungsmittel dazu, dass die Substanz beim Abkühlen lassen erst unterhalb ihres Schmelzpunktes auszufallen beginnt.
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Etwas, das vielleicht Vanadium interessiert: Ich habe mir Cumarin besorgt und im Vergleich mit Phthalid festgestellt, dass sie beide sehr ähnlich riechen, das Phthalid vielleicht etwas süßlicher (nicht so stechend), wenngleich der Geruch des Cumarins natürlich deutlich intensiver ist. Wer sich aber etwas Waldmeisteraroma herstellen möchte, da halte ich diese ungiftige Alternative definitiv für interessant...
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Schön! Die Ähnlichkeit im Geruch ist eigentlich nicht weiter verwunderlich, wenn man sich die Molekülstruktur der beiden Verbindungen ansieht. Muss das jetzt endlich mal nachkochen. Hab nur irgendwie immer so wenig Zeit... wird immer schlimmer! Rolling Eyes
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Hätte jemand Lust, ein Gemeinschaftsprojekt zur Synthese verschiedener Alkylphthalide zu starten?

Diese können "leicht" hergestellt werden, indem Phthalsäureanhydrid mit einem entsprechenden Grignard-Reagenz (zB. Butylmagnesiumbromid) umgesetzt wird, wobei zunächst eine o-acylierte Benzoesäure erhalten wird (o-Valeroylbenzoesäure in diesem Fall). Man bedenke, dass das "obere" Carboxylat in diesem Fall die Abgangsgruppe ist. Wird dieses Valerophenon mit Natriumborhydrid (oder anderweitig) zum Alkohol reduziert und die entstandene Verbindung zyklisiert, entstehen die Alkylphthalide.

Durch Variieren des Grignard-Reagenz könnte man jetzt die Alkylkette verändern. Auch aromatische oder sonstige Reste ließen sich so einführen. Wie Sedanolid und andere teilweise abgesättigte Derivate darstellbar sind, habe ich mir noch nicht angesehen, aber vllt. wären diese auch zugänglich?

Hat jemand Lust? Very Happy


Zitat:
Wer sich aber etwas Waldmeisteraroma herstellen möchte, da halte ich diese ungiftige Alternative definitiv für interessant...


Dazu wollte ich noch was sagen: Es ist zwar nicht zu leugnen, dass Cumarin giftig ist, allerdings halte ich das Gefahrenpotential für äußerst gering. Zudem nimmt man im Alltag ständig kleine Mengen Cumarin auf, die mit Sicherheit höher sind als die paar Spuren, die man vllt. beim Arbeiten mit der Substanz aufnimmt. Nur nicht davon naschen, auch wenn es gut riecht... Wink
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