Synthese von Phenytoin

Phenytoin (5,5-Diphenyl-imidazolidin-dion) ist vom Hydantoin abgeleitetes Antikonvulsivum, das trotz seiner starken Nebenwirkungen zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird. Phenytoin blockiert hierbei die Natriumkanäle und verhindert so die spontane und synchrone Entladung der Neuronen, welche für den epileptischen Anfall verantwortlich ist. Aus mechanistischer Sicht ist die Phenytoinsynthese insbesondere aufgrund der sich dabei abspielenden Benzilsäure-Umlagerung von Interesse.

Geräte:

Rundkolben 100 mL, Rückflusskühler, Heilpilz, Magnetrührer, Filternutsche oder Trichter mit Filterpapier

Chemikalien:

Benzil (Xi)


Kaliumhydroxid (C)


Ethanol (F)


Salzsäure 36% (C)


dest. Wasser

Harnstoff

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Phenytoin (T)



Hinweis: Diese Synthese dient rein dem präparativen Interesse – von einer Verwendung des Produkts als Arzneimittel ist unbedingt abzuraten. Phenytoin wirkt darüber hinaus krebserregend und teratogen, jeglicher Kontakt mit der Substanz sollte vermieden werden!

Durchführung:

In einem 100 ml-Rundkolben werden 1,05 g (17,5 mmol) Harnstoff und 2,10 g (10,0 mmol) Benzil in 35,0 ml Ethanol dispergiert. Anschließend wird eine Lösung von 3,60 g Kaliumhydroxid in 3,0 ml Wasser zugesetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit ca. 30 ml Wasser verdünnt, wobei das bei der Reaktion als Nebenprodukt entstandene Diphenylacetylendiurein ausfällt. Dieses wird abfiltiert und verworfen.
Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert (evtl. mit Indikatorpapier nachprüfen). Dabei fällt das Phenytoin aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält Phenytoin als feine weiße Kristalle. Ausbeute: 1,70 g (6,47 mmol, 67% d.Th.)

Entsorgung:

Diphenylacetylendiurein, Phenytoin, Harnstoff, Benzil und das Filtrat werden als halogenfreier organischer Abfall entsorgt. Ethanol gibt man zu den halogenfreien organischen Lösemittelabfällen. Kaliumhydroxid und Salzsäure werden nach Neutralisation in den Abfluss gegeben.

Erklärung:

Im ersten Schritt wird der Harnstoff deprotoniert:

Das gebildete Harnstoff-Anion lagert sich an das Benzil an, wobei über mehrere Zwischenstufen ein Imin entsteht:



Dieses wird im Alkalischen erneut deprotoniert, anschließend kommt es zum Ringschluss, gefolgt von einer anionotropen 1,2-Verschiebung des Phenylrestes:



Im letzten Schritt wird das entstandene Phenytoin-Anion protoniert, es entsteht Phenytoin:


Bilder:


Das Reaktionsgemisch zu Beginn des Erhitzens


Beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser fällt Diphenylacetylendiurein aus (im Bild als hellgrüner Bodensatz zu erkennen).


Bei Zugabe von Salzsäure fällt Phenytoin aus


Filtration - das Phenytoin verbleibt im Rückstand


Beim Umkristallisieren fällt Phenytoin in Form feiner Kristallnadeln aus


Das gereinigte Endprodukt