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Need Help Kupplung am Indol Stickstoff des Acetyl-Tryptophan
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Hallo zusammen

habe das Forum hier entdeckt und finde es super. Und zum Einstand hätte ich gleich ein Synthese Problem. Hab es mal skizziert incl. der bisherigen Versuche es zu lösen. Steh etwas am Schlauch weil es nicht so möchte wie ich es gerne hätte. Vielleicht hatte ja schonmal jemand ein ähnliches Problem und hat ein paar Tips bezüglich des ganzen.

Viele Grüße......

Weiter unten das Korrigierte Synthese Schema....
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NI2
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Hallo,

Das ganze sieht eigentlich gar nicht so schwer aus, aber scheinbar will die Chemie dann nicht immer so wie man es auf dem Papier gerne hätte. Very Happy

Hast du schon an andere Basen (vorallem stärkere) gedacht, evtl bleibt bei geringer Temperatur die Acetylschutzgruppe vorhanden. Ein Tipp noch bei der Verwendung von PTC mit NaOH, ich habe dabei die Erfahrung gemacht, dass das Anion entscheidend sein kann, hatte mit TBAOH, TBAClO4 und TBAPF6 unterschiedliche Verunreinigungen in meinem Produkt (auch wenn das für diesen Fall vermutlich nur marginal ist). Hättest du dennoch ein paar mehr Infos zu dem ganzen? Kommt ggf. auch das Säureanhydrid in Frage?

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Zunächst mal herzlich willkommen hier bei Illumina!
Stelle Dich soch bitte mal vor, damit wir wissen, auf welchem Wissensstand und bei welcher Erfahrung wir Dir weiterhelfen müssen.


Zum eigentlichen Problem:
<10% Ausbeute ist in der Tat wenig, zumal das Startmaterial auch nicht soo einfach erhältlich zu sein scheint.
Hast Du denn mal versucht, das Spektrum an Nebenprodukten aufzuklären? Gerade bei mies laufenden Reaktionen kann das helfen, die "Stolpersteine" zu finden. Wenn Du "nur" 10% Umsatz hast, ansonsten aber heiles Edukt findest, dann war die Reaktionszeit zu kurz (einfachster Fall). Wenn aber andere Gruppen im Molekül angegriffen werden (NH der acetylierten Aminogruppe) oder eine Verseifung des Benzylesters stattfindet, dann können die Reaktionsbedingungen unpassend sein.

Hilfreich ist es im Kontext komplexerer Syntheseketten, die verfügbaren Edukte und den geplanten Weg zu einem (ferneren) Zielprodukt zu beschreiben. Oft führt nicht nur ein Weg "um den Baum".

Kennst Du ähnliche Reaktionen aus der Literatur, die bessere Ausbeuten geliefert haben? Man muß ja hier neben einer geschützten Amino- und einer veresterten Carbonsäuregruppe arbeiten und BEIDE heil lassen. Gibt es Reaktionen mit anderem Reasgenz, die zum gleichen Produkt führen? Kennst Du die pKs-Werte der beiden NH-Potonen? Je saurer die gewünschte Reaktionsstelle, verglichen mit dem Amid, ist, desto kräftigere Basen kann man einsetzen.

Ester kann man unzersetzt in Alkohol über Natriumalkoholat kochen, solange kein Wasser in der Nähe ist. Ob diese Aussage auch auf Carbonsäureamide zutrifft weiß ich nicht. Aber die Wahl der richtigen Base scheint hier entscheidend zu sein. Ist eventuell ein Bis(quartäralkylammonium)sulfat verfügbar? Das könnte dann das frei werdende HCl unter Bildung z.B. des TBAHS und TBA-Cl abfangen. Man muß ja quasi einen "aprotischen Säurepuffer" benutzen, da das frei werdende HCl sonst die Schutzgruppen angreift.
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Ersteinmal danke für die Antworten an euch beide.

Also zu meinem Wissensstand es handelt sich um meine Bachelorarbeit weshalb ich das ganze Molekül nicht offen wiedergeben kann bzw. darf. Es handelt sich um einen Marinen Naturstoff. Ich selbst habe schon Hobby-Chemie vor dem Studium betrieben und komme eigentlich ganz gut klar jedoch hat das ganze es echt in sich auch wenn es einfach ausschaut.

Es wurde auch vereinfacht dargestellt, an der OBZ stelle ist noch eine Aminosäure welche aber völlig abgesättigt ist mit einem Benzylester. Ich habe das Schema mal korrigiert. Die kritische Stelle ist die dargestellte. In einer vorherigen Arbeit konnte eine Kupplung durchgeführt werden wobei es jedoch BOC-Trp statt Acetyl-Trp war. Es handelt sich übrigens um D-Trp. Die Stereochemie ist in diesem Molekül extrem wichtig und bisher konnte Racemisierung auch vermieden werden. Der PKS des Indolstickstoffs liegt bei 16. Alle anderen PKS werte sind weit höher es handelt sich dabei somit um die sauerste Stelle. Es gibt noch einen Kohlenstoff zwischen der Carbonylfunktion des N-Acetyl und der eigentlichen Carbonsäurefunktion welcher einen PKS von 18 hat. Alle weiteren Stellen liegen weit über 30.


Die Benzylester-Schutzgruppe wird im ganzen verfahren nicht angegriffen. Es ist so das in LC-MS untersuchungen sich einfach so gut wie nix umsetzt. Alle Edukte sind unbeschadet vorhanden nach fast einer Woche Reaktionszeit. Ich vermute das die N-Acetylgruppe auswirkungen hat. In anderen Arbeiten wurde mit BOC geschützt dann gekuppelt und dann Acetyliert. Ich habe versucht im Sinne einer Optimierung diesen Schritt zu umgehen.

Das Edukt habe ich selbst hergestellt und es ist NMR, IR und LC-MS aufgeklärt sauber. Das wurde auch durch unseren Prof bestätigt.

Ich denke auch das die Base Entscheidend ist ich habe eine Arbeit im RSC gefunden kurz nachdem ich hier geschrieben habe da wurde fast das gleiche gemacht und als Base wurde DBU genutzt welche in Acetonitril einen PKS von 22 hat. Es wurde zudem auch dort erst BOC geschützt und dann nach der Kupplung acetyliert.

Ich denke ich werde es mal so versuchen und zur Not auch auf die BOC-Schutzgruppe zurückgreifen und dann erst Acetylieren.

Ich werde weiter berichten wie es läuft und wenn die Arbeit abgegeben ist kann ich ja auch mal das Molekül zeigen Smile

Viele Grüße
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Korrigiertes Schema

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NI2
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Eine Woche ist schon "zu lange", in Anbetracht von 10 % Ausbeute. Ich würde versuchen mit ner stärkeren Base ranzugehen, da dir LCMS zur Verfügung steht und du alle wichtigen Retentionszeiten kennst, sind µmolare Testansätze vermutlich sinnvoll um zu checken ob es nicht ne andere Base einfach besser tut. Natürlich kann man davon ausgehen, dass dabei teile der N-Acetyl-Schutzgruppen verloren gehen, aber so erfährt du evtl. mehr über die Substitutionsmöglichkeit am Indol-Stickstoff. N-Boc schützen kann man immer noch (um etwas über die Stabilität des Trp-Amides zu sagen müsste man natürlich die Substituenten kennen, aber ich denke, diese sollten recht stabil sein, da du andernfalls darauf hingewiesen hättest). Glaskocher hat mit seinen Anmerkungen natürlich vollkommen recht, aber da da ganze gewissermaßen "confidential" ist muss man halt versuchen aus dem gegebenen was zu machen. Ich für meinen Teil denke, dass als erstes Tests mit verschiedenen Anstehen sollten um die Reaktivität des Indol-N und den Einfluss/die Auswirkung auf die anderen Schutzgruppen ein wenig zu verstehen.

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Ich sehe das Problem, daß, sobald Du mit ner stärkeren Base auf das Molekül gehst, das Acetamid in der Seitenkette seine gegenüber dem Indolstickstoff höhere H-Acidität voll ausspielen und als erstes mit dem zugesetzten Säurechlorid zu einem (gemischten) Imid abreagieren wird. Denn das mit dem "Indolstickstoff als sauerste Stelle" bezweifele ich ganz stark.

Die 08/15-Standardbedingungen zur N-Acylierung von unproblematischen Indolen sind üblicherweise:
Die "klassische" Schotten-Baumann-Reaktion. Natronlauge und TBA-Br (Tetrabutylammoniumbromid) in Dichlormethan (besser sind m.E. nach Dioxan, THF, Glyme, da kann man sich den PTC u.U. sparen), ähnlich Deinem zweiten Reaktionsbeispiel. Das Indol wird zusammen mit der Base und dem PTC vorgelegt und unter Eiskühlung ganz langsam das Säurechlorid bzw. eine Lösung des Säurechlorids zugetropft.
Eine andere Möglichkeit, gerade bei Indolen, ist die Reaktion wie oben, allerdings mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung an Stelle der Natronlauge. Der Grund dafür steht im Text ganz unten Mr. Green
Dann TBA-Br und Dichlormethan wie zuvor. Wahlweise würde ich auch mal an Stelle von DCM das Methyl-THF als Lösungsmittel versuchen, könnte vielleicht was bringen.

Problem bei Deinem Molekül siehe oben - das Amid in der Seitenkette. Ich gehe mal davon aus, daß die Acetylgruppe auf Deinem Tryptophan nur als Schutzgruppe dienen soll. Hier wäre dann die Lösung einfach: Wähle eine andere Schutzgruppe.
Wie wärs z.B. mit einem Phthalimid? Da ist dann keine Deprotonierung mittels Base mehr möglich.

Andere Möglichkeit - Acylierungsreagenz optimieren:
Hier könnte man an den Einsatz nicht des Säurechlorides, sondern z.B. des Säureanhydrids oder sogar des Säurefluorids in Pyridin, Collidin u. dgl. denken. Oder in DMA, NMP etc. mit und ohne DMAP-Zusatz, mit und ohne DMF-Zusatz. Oder an den Einsatz von Carbonsäure + Kupplungsreagenzien wie HATU, TBTU, BOP, PyBOP, CDI, DCC etc.

Nächste Möglichkeit - Base optimieren:
Von DABCO über NaOH bis NaH stehen Dir da sämtliche Wege offen.

Übernächste Möglichkeit - Lösungsmittel optimieren.
Viel Auswahlmöglichkeit und viel Arbeit - von aprotisch hoch polarisierbaren Lösungsmitteln wie Sulfolan oder DMPU oder HMPA (Cancer in a bottle) über die aprotisch hochpolaren Lösungsmittel (DMF, DMA, NMP, DMPU) und die aprotisch dipolaren Lösungsmittel (MeCN, Nitromethan, Dichlorethan bis hin zu Elektronenpaardonatoren wie THF, Dioxan. Macht man aber normalerweise erst, wenn das Grundkonzept schon steht.

Es gibt jede Menge Stellschrauben, an denen man bei so einer "simplen" Acylierung drehen kann - leider.
Btw., bist Du sicher, daß Du evt. schon gebildetes N-Acylindol bei der Aufarbeitung nicht wieder zerlegt hast? N-Acylindole sind nicht sonderlich stabil, die können schon mit 1M Natronlauge bei Raumtemperatur "weghydrolisieren" ...

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NI2
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Eventuell noch eine Ergänzung die sich bisher als äußerst schonende Möglichkeit zur Acylierung von Aminen (mehrfach probiert) oder Alkoholen (noch nicht probiert) herausgestellt hat. Die freie Säure mit BH3*THF unter Kühlung in situ zum Triacyloxyboran umsetzen und anschließend das Amin zugeben und über 2 Stunden auf rt kommen lassen. Wie gut das ganze für aromatische Säuren funktioniert weiß ich nicht, aber Fettsäuren (auch ungesättigte) zeigen so unter recht schonenden Bedingungen gute Umsätze. Ansonsten schlägt Obtainium schon eine Menge an möglichen Optimierungen vor.

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NI2 hat Folgendes geschrieben:
Eventuell noch eine Ergänzung die sich bisher als äußerst schonende Möglichkeit zur Acylierung von Aminen (mehrfach probiert) oder Alkoholen (noch nicht probiert) herausgestellt hat. Die freie Säure mit BH3*THF unter Kühlung in situ zum Triacyloxyboran umsetzen und anschließend das Amin zugeben und über 2 Stunden auf rt kommen lassen.


Normalerweise gute Idee, aber gerade bei Indolen sehe ich da ein Problem - die Acylierung wird dann vermutlich am Indolring erfolgen. Ist eine gängige Methode um bei Indolen in 2-Position Acylsubstituenten einzufügen, wenn die 3-Position schon besetzt ist Wink

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NI2
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Das war mir vorher nicht bewusst - aber reden wir auch beide von den Triacyloxyboranen? Also (R-CO-O-)3B? Falls ja, wie nennt man das ganze bei Indolen? Hatte heute tagsüber schon mal versucht mit dem Handy ein bissel was dazu zu finden, aber habe nicht viel gefunden außer ein paar Sachen mit Alkylboranen.
Sterisch könnte das hier eh schon schwer werden, aber da ja LCMS (und Retentionszeit des Produktes) verfügbar ist und die Reaktion schnell und einfach geht würde eine Testreaktion nicht schaden.


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Hallo alle zusammen erstein mal danke für die tollen Antworten da war echt einiges dabei was mich zu neuen Ideen gebracht hat echt super cool hier mit soviel Resonanz habe ich gar nicht gerechnet.

@Obtainium: Echt gute Ideen dabei. Schotten Baumann hab ich als erstes schon ausprobiert. Peptidkuppler hab ich auch alle durch, wobei ich jedoch aufgrund der neuen Ergebnisse (weiter unten) glaube das es mit einem Benzotriazolester klappen sollte. Das wäre super da ich diesen in Sito erzeugen kann und nicht immer erst ein Säurechlorid erzeugen und aufarbeiten muss. Aber wie gesagt einige neue Ideen sind dabei von daher danke und

@NI2 auch dir erstmal danke für deine Antwort und echt cooles Forum hier!

Ich habe auch gute Nachrichten habs im Microscale anscheinend hinbekommen. LC-MS zeigte meine gesuchte Masse als Hauptprodukt. Aufgrund der Größe des Moleküls hatte ich Masse/2 da wir mit einem ESI Arbeiten dazu hatte ich noch ein Lsm. Addukt drauf was relativ normal ist bei unserem ESI aber da muß man erstmal drauf kommen *lach* Ich habs mir natürlich nicht selbst ausgedacht sondern ein Paper bei RSC gefunden.
http://www.rsc.org/suppdata/ob/c3/c3ob27421g/c3ob27421g.pdf

Die Base die dort benutzt wurde war DBU und es scheint super zu klappen. Dieses sterische Monster scheint nur an den Indol Stickstoff zu kommen und in MeCN hat es einen PKS von 22 ich denke so Kanonen wie N-Buli würde da viel mehr Kaput machen. Ich habe es heute nicht mehr ans NMR geschafft da wir momentan ein Praktikum im Labor haben wo jeder irgendwelche Fragen hat und man zu nix kommt *lach* ich werde euch aber einfach mal auf dem laufenden halten wie das NMR ausgefallen ist und über den weiteren Werdegang berichten.

Sollte die Struktur bestätigt werden folgt jetzt noch eine Pd Katalysierte Hydrogenolyse der Schutzgruppen und dann eine Makrozyklisierung welche auch so einige Fallstricke bereit hält. Und sollte die Synthese dann stehen wird Derivatisiert. Cool ist das die Sachen danach in die Testung gehen.

Ein Laufmittel für die Peptide zum normalphasen Flashen hab ich auch endlich gefunden das war auch ein rumprobiere *lach* aber jetzt steht die Methode zur Aufarbeitung aller Syntheseprodukte und ich kann zum ersten mal seit Wochen mal entspannt ins Wochenende gehen.

Viele Grüße an alle.....
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NI2 hat Folgendes geschrieben:
Das war mir vorher nicht bewusst - aber reden wir auch beide von den Triacyloxyboranen? Also (R-CO-O-)3B?

Ich hatte das oxy tatsächlich überlesen, danke für den Reminder.
Nochmal in meinen Unterlagen nachgeschlagen ... also, die Acylierung von Indolen mit Carbonsäure + BF3 x THF benötigt noch ein zusätzliches Ingredienz - Essigsäureanhydrid. Ohne gehts anscheinend nicht. Die Frage ist nur, welche Funktion das Acetanhydrid hat:
- direkter Reaktionspartner fürs Bortrifluorid => das gebildete Addukt reagiert dann direkt à la Friedel-Crafts mit dem Indol
- Bildung eines gemischten Säureanhydrids aus der Carbonsäure und Essigsäureanhydrid => BF3 katalysiert zuerst die Bildung eines gemsichten Anhydrids aus Carbonsäure und Acetanhydrid, welches dann unter weiterer BF3-Katalyse mit dem Indol nach Friedel-Crafts abreagiert (mein Favorit)
- oder ganz banal nur als wasserbindendes Agens.
Und hier noch ein Paper zum Nachlesen:
https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb1958/15/6/15_6_863/_pdf

So ... und jetzt können wir uns drüber streiten, ob da als Intermediate nicht doch irgendwo Acyloxyborane entstehen und ob die nicht doch irgendwie vielleicht ... Smile

@ acido:
Danke für das Einstellen des Supplementes zum Paper! Ich hätte mich jetzt zwar eher auf die "General Proccedure" (mit DIPEA als Base) von S.4 gestürzt, aber wenns mit DBU bei Dir gut klappt und auch noch an der richtigen Stelle acyliert wurde - prima, dann ist das Thema durch!

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NI2
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Hatte ich schon fast vermutet, denn reaktionen mit BF3*Et2O (nicht THF) hatte ich auch dazu gefunden und bin dabei eher von einer FC-artigen Katalyse ausgegangen (würde daher auch deine favorisierte Funktion des BF3 für sinnvoll erachten). Ob dabei nun die Acyloxyborane auftreten scheint mir hier nicht unbedingt näher interessant, so dass eine weitere Diskussion darüber vermutlich auch nicht wirklich sinnvoll ist ohne das ganze experimentell zu bestätigen - man kann einfach nicht alles vorausagen Very Happy
Vorteil bei der BH3*THF-Methode: das BH3 reagiert vollständig ab und aktiviert die Säure ähnlich der Steglich-Veresterung (Werde die Methode daher später auch bei der Synthese von Piperin und Capsaicin heranziehen, denn ich hasse die Bildung von Säurechloriden).

@acido: Kann mich meinem Vorredner nur anschließen, schön das es geklappt hat. Dann lag ich ja mit meiner ersten Vermutung "stärkere Base" schon ganz richtig Mr. Green und zugegeben: damit das Amid flöten geht braucht man ja Wasser was sich bei sowas ganz gut ausschließen lässt.
Würde mich freuen wenn das NMR auch noch gut ausschaut, aber prinzipiell sollte man ja anhand der bisherigen Erfahrungen (Retentionszeit, ESI-MS) schon ganz gut sagen können ob es das gleiche Produkt ist wie bei den Vorigen versuchen, sofern es dafür nen Strukturnachweis gab.

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NI2 hat Folgendes geschrieben:
[...]Vorteil bei der BH3*THF-Methode: das BH3 reagiert vollständig ab und aktiviert die Säure ähnlich der Steglich-Veresterung (Werde die Methode daher später auch bei der Synthese von Piperin und Capsaicin heranziehen, denn ich hasse die Bildung von Säurechloriden).[...]

Damit schränkst Du Dich aber ziemlich ein, denn für manche Acylierungen an sehr reaktionsträgen Aminen, Alkoholen, oder Acylguanidinen (!) gibts einfach nichts Besseres als das Säurechlorid (wahlweise Säurefluorid).
Vorschlag zur Güte: Wie wärs mit TFFH oder TCFH? Da erzeugst Du das Säurefluorid oder Säurechlorid in situ und sparst Dir das Hantieren mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid. Außerdem sind die Acylierungen mit den vorgenannten Reagenzien meist sehr schnell beendet Wink

Siehe hier: http://www.pcb.ub.edu/fama/pdf/2008%20Bioconj%20Chem,%2019,%201968.pdf

NI2 hat Folgendes geschrieben:
[...] Dann lag ich ja mit meiner ersten Vermutung "stärkere Base" schon ganz richtig Mr. Green [...]

Ähem ... nö, noch nicht. Müßte man erst mit schwächeren Basen falsifizieren, damit Du so ne Behauptung mit Fug und Recht aufstellen kannst. Und wenns mit auch nur einer einzigen schwächeren Base (wie z.B. DIPEA in der "General Method" in dem Paper von @acido) auch klappt, dann ... mußt Du leider eine neue These aufstellen Mr. Green

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Diese "freiwillige Einschränkung" erfolgt aufgrund bisheriger Testreaktionen: Habe das Morpholid der 8-Methyl-non-6-ensäure auf diese Weise gemacht und es ging ziemlich gut (das Piperin hatte ich glaube via Steglich gemacht, aber da müsste ich nochmal nachschauen). Beide Reaktionen sind an der Stelle simpel und liefern das Produkt (laut DC) mit sehr guten Umsätzen etc.
TCFH kannte ich zuvor nicht, schaut aber interessant aus.

Ich hab ja nicht gesagt, dass es NUR ein stärkere Base besser macht, daher ja auch "Vermutung". Mr. Green

Bin aber erstmal gespannt ob es von acido dann noch die Struktur-Bestätigung gibt.

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