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Koproporphyrin II
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Totalsynthese von Koproporphyrin II
und weiterführende Untersuchungen zu dessen Eigenschaften

Koproporphyrin II ist ein seltener, kommerziell nicht erhältlicher, heterocyclischer aromatischer Naturstoff, Farbstoff, Fluorophor und Komplexligand, der in einer zwölfstufigen linearen Totalsynthese ausgehend von Acetessigsäureethylester dargestellt werden kann.




Totalsynthese von Koproporphyrin-II-dihydrochlorid (1 · 2 HCl).

Koproporphyrin II (1) und sein Tetramethylester (22) zeigen eine Reihe selbst für Porphyrine ungewöhnlicher Eigenschaften, insbesondere diverse interessante intermolekulare Wechselwirkungen in Lösung. Auch die chemische Reaktivität ist, wie bei den meisten Porphyrinen, sehr vielseitig.

Totalsynthese von Koproporphyrin II


Einige Eindrücke:


Koproporphyrin-II-dihydrochlorid (1 · 2 HCl).


Koproporphyrin-II-tetramethylester (22).


Fluoreszenz von Koproporphyrin-II-tetramethylester in Dichlormethan (Anregung bei 365 nm).


Peroxyoxalat-Chemilumineszenz mit TCPO in Dichlormethan, sensibilisiert durch Koproporphyrin-II-tetramethylester.


Dünnschichtchromatogramm von Koproporphyrin-II-tetramethylester (22) mit natürlichen Porphyrinmethylestern als Referenzsubstanzen.




1H-NMR-Signale der meso-Protonen von Koproporphyrin-II-tetramethylester (22) in Chloroform-d bei nach rechts abnehmender Probenkonzentration.




Vergleich der 1H-NMR-Spektren von Koproporphyrin-II-tetramethylester (22) in Benzol-d6, Acetonitril-d3 und Chloroform-d.

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"It is arguably true that the tetrapyrrole system is Nature's most remarkable creation."
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Es erscheint geradezu surreal, diesen Artikel nun endlich, nach einer wahren Odyssee durch einen sehr merkwürdigen Bereich der Organischen Chemie, zu veröffentlichen. Ich weiß schon gar nicht mehr wie oft ich während dieses Projekts dachte „nun ist es fast fertig, nur noch diese eine Kleinigkeit testen“ – und aus diesen kleinen Tests ergaben sich ständig neue spannende Fragen, die beantwortet werden mussten. Angesichts des daraus resultierenden, doch etwas ungewöhnlichen Umfangs dieser Arbeit erlaube ich mir mal ein anderes Format.

Die Synthese an sich hat zwei Jahre gedauert; die nähere Untersuchung der bemerkenswerten Eigenschaften des Produkts hat mich weitere drei Jahre beschäftigt. Der reine Arbeitsaufwand beläuft sich auf etwa 450 Stunden (Verfassung des Artikels inklusive). Die Synthese und mehr noch die Analytik sind natürlich an der Grenze dessen, was mit Hobbymitteln möglich ist oder sie überschreiten diese Grenze schon (bei der Synthese primär aus Kostengründen, bei der Analytik insbesondere aufgrund der ausführlichen Anwendung von NMR-Methoden). Dennoch habe ich sämtliche präparative Arbeit und auch die Erforschung der chemischen Eigenschaften vollständig zu Hause aus eigenen Mitteln vorgenommen; an der Uni wurden nur NMR-, IR-, MS-, Fluoreszenz- und einige der UV-Vis-Spektren sowie das HPLC-Chromatogramm aufgenommen. Natürlich bedeutet das, selbst bei meinem mittlerweile recht gut ausgestatteten Hobbylabor, einiges an Improvisation. So musste das Reaktionsgemisch in Schritt 6, bei der Reduktion der Propensäure mit Natriumamalgam, sechs Stunden lang geschüttelt werden. Wenn man keinen Schüttelapparat zur Verfügung hat, muss man dann eben sechs Stunden von Hand schütteln... Sad Bei der Synthese kann bzw. muss man auch das Arbeiten in den verschiedensten Maßstäben lernen. Während die Synthese im Kilogrammmaßstab begann, wurden einige der Testreaktionen zu den Eigenschaften des Produkts (auch präparativ) im ein- bis zweistelligen Mikrogrammmaßstab durchgeführt, d. h. es wurde in Maßstäben gearbeitet, die sich um neun Größenordnungen, einen Faktor von einer Milliarde (!), unterscheiden. Die Arbeit in geradezu verrückt anmutenden Maßstäben ist am Anfang einer Synthesesequenz in der Porphyrinchemie auch nicht allzu ungewöhnlich – DiNello und Chang dichteten beispielsweise schon sehr passend

Ten kilos of a pyrrole
A twelve liter Knorr
Eighteen hours of reaction
Is a terrible chore.


Besonders aufwändig war auch die Erarbeitung einer sinnvollen Prozedur zur Aufreinigung des Porphyrins, die sich aufgrund der niedrigen Ausbeute und großen Menge verschiedener Nebenprodukte als schwierig erwies. Auch jetzt noch enthält das Produkt geringe Mengen an Verunreinigungen, wobei aber fast nur Reste von Acetonitril, Wasser und Fett vorliegen. Letzteres schiebe ich auf die bei der Säulenchromatographie verwendeten (p.a.- und HPLC grade- (!)) Lösemittel, da mit denen auch alle Geräte gründlich durchgespült wurden, mit denen das Produkt in Berührung kam und somit anderweitige Kontamination auszuschließen ist (ich habe mich sogar dazu durchgerungen, zwecks Produktschutz bei sämtlichen Arbeiten mit dem Porphyrin Handschuhe zu tragen). Die Lösemittelreste sind erstaunlich schwer zu entfernen; das Produkt wurde nach Abrotieren der Fraktionen der Säulenchromatographie noch fünf Mal mit großzügigen Mengen Chloroform-d abrotiert und danach jeweils 10 Minuten im Vakuum bei 90 °C Wasserbadtemperatur getrocknet. Anschließend wurde das Produkt eine Woche im Exsikkator über Phosphorpentaoxid gelagert. Dennoch ist im 1H-NMR-Spektrum neben immer noch vorhandenem Wasser sogar noch Dichlormethan (bp 40 °C bei Normaldruck!) erkennbar.

Wie ich dann aber feststellte war die Arbeit mit Fertigstellung der Synthese alles andere als beendet. Schon bei Auswertung des ersten 1H-NMR-Spektrums fielen diverse Merkwürdigkeiten auf, insbesondere die Feinstruktur und teilweise Verbreiterung der Signale. Darüber war ich zunächst alles andere als erfreut, weil ich sie anfangs für Zeichen einer Verunreinigung mit anderen Koproporphyrinisomeren hielt. Letztlich aber war das ein großer Glücksfall angesichts der vielfältigen außergewöhnlichen Eigenschaften des Produkts, die so unter Zuhilfenahme einer geradezu dekadenten Auswahl weiterer analytischer Methoden erkennbar wurden.

Noch interessanter wird diese Synthese dadurch, dass das Produkt im Grunde nur durch Zufall entstanden ist. Eigentlich war die Totalsynthese von Hämin b vorgesehen, die nur bis Schritt 9 mit der von Koproporphyrin II übereinstimmt. Gemäß der von Fischer beschriebenen Prozedur sollte das Produkt in Schritt 9 aus Ethanol-Wasser umkristallisiert werden, hat sich beim Erhitzen aber zersetzt (scheinbar war eher eine Umfällung gemeint – Lehre: immer ALLES in kleinem Maßstab testen!). Allerdings führte diese Zersetzung glücklicherweise zur Bildung eines definierten und sehr interessanten Produkts in einer im Vergleich zu anderen klassischen Porphyrinsynthesen sogar noch akzeptablen Ausbeute. Die besondere Ironie an diesem Zufall ist, dass Koproporphyrine bei Fehlern in der Biosynthese von Häm b entstehen und dass ein Fehler bei der absolut nicht biomimetischen Totalsynthese von Häm(in) b zum selben Ergebnis führte.

Auch dass ich fünf Artikel (Einführung in NMR- und UV-Vis-Spektroskopie sowie die Namensreaktionen Knorr-Pyrrolsynthese, Vilsmeier-Haack-Formylierung und Knoevenagel-Kondensation) im Grunde nur zur Vorbereitung auf diesen Artikel geschrieben habe dürfte ein Rekord sein. Es folgen demnächst auch noch weitere Artikel die zu diesem gehören, konkret die in diesem Artikel erwähnten und genutzten, aber noch nicht näher beschriebenen Synthesen von Koproporphyrin-II-tetrakis(trideuteriomethylester), von den Eisen(III)-, Cobalt(II)- und Kupfer(II)-Komplexen des Tetramethylesters, von Koproporphyrinogen II und von Koprochlorin II. Außerdem werde ich die Originalveröffentlichung zur Entdeckung des Koproporphyrins hochladen, da sie schwer zu finden ist.

Nach diesem Megaprojekt muss ich aber leider ankündigen, dass ich keine weiteren Totalsynthesen in solchen Maßstäben plane. Ich werde mich noch weiter mit den Tetrapyrrolen beschäftigen und habe mein Labor auch schon dahingehend spezialisiert. Neben der mir langsam für solche Projekte fehlenden Zeit ist ein Unterfangen wie dieses schon aus finanziellen Gründen ein Luxus, den man sich nur einmal erlauben kann.

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Ich habe deine Arbeit nur Quergelesen. Das ist wirklich ein Mammutprojekt und man merkt deinen Zeilen an, wie es dich begeistert und bewegt hat. Und du hast einen schönen Text verfasst! Ganz großen Glückwünsch!

Ich nehme mal an, du hast das irgendwo veröffentlicht? Oder ist das nur aus persönlicher Mobtivation entstanden? In letzterem Falle fände ich, daß die Arbeit es wert wäre, veröffentlicht zu werden.

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Hallo Cyan,

ich kann mich nur lemmi anschließen und Dir zu diesem "megamäßigen" Projekt gratulieren!

Wie vielfältig und nahezu umfassend die OC ist, kann sich der Normalsterbliche schon nicht vorstellen - ich ehrlich gesagt trotz meiner Erfahrungen auch teilweise in der OC sehe auch nur die Spitze eines Eisberges.... Wink

Ich bewundere NI2 und Dich immer wieder, wie ihr zwei es schafft, durch Spezialisierung immer tiefer in die komplexere OC vorzudringen!

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Zitat:
Ich habe deine Arbeit nur Quergelesen.


Angesichts des Umfangs durchaus verständlich. Very Happy Ich hatte noch überlegt, es evtl. in vielen kleineren Teilen zu veröffentlichen, hielt es so aber für übersichtlicher, wenn auch natürlich etwas erschlagend. Aber deshalb werde ich auf dem Treffen ja auch nochmal eine Zusammenfassung geben.

Zitat:
Das ist wirklich ein Mammutprojekt und man merkt deinen Zeilen an, wie es dich begeistert und bewegt hat.


Das freut mich. Es war wirklich ein ganz besonderes Projekt. Über viele der Merkwürdigkeiten, insbesondere die Signalaufspaltungen im NMR, habe ich sehr lange gerätselt und immer wieder tolle Ideen gehabt, was es sein könnte, die jedoch dann bei Überprüfung wieder in sich zusammenfielen wie ein Kartenhaus.

Zitat:
Und du hast einen schönen Text verfasst! Ganz großen Glückwünsch!


Gerade da hatte ich die größte Sorge dir zu missfallen. Mr. Green Danke vielmals! Very Happy

Zitat:
Ich nehme mal an, du hast das irgendwo veröffentlicht? Oder ist das nur aus persönlicher Mobtivation entstanden? In letzterem Falle fände ich, daß die Arbeit es wert wäre, veröffentlicht zu werden.


Nein, es ist nur hier "veröffentlicht", der Vorschlag ehrt mich aber natürlich. Very Happy

Zitat:
Ich bewundere NI2 und Dich immer wieder, wie ihr zwei es schafft, durch Spezialisierung immer tiefer in die komplexere OC vorzudringen!


Danke! Gerade bei der Spezialisierung bist du hier ja an der richtigen Stelle, ohne dieses Projekt wäre ich wohl niemals so "porphyrinbesessen" geworden. Smile

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Ich kann mich auch nur lemmi und Uranylacetat anschließen, das ist
einfach nur richtig geil! Ganz großen Glückwunsch auch von meiner Seite!

Ich habe die Arbeit noch nicht ganz durchgelesen, aber ich werde es auf jeden
Fall noch machen.
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Super gemacht, ist ne halbe Doktorarbeit.
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wenn nicht eine ganze...! Wink

Zum Thema "veröffentlichen": wahrscheinlich ist es hier so gut wie veröffentlicht. Jeder Interessierte wird deinen Text bei eine Google-Recherche finden.

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So... bin endlich auch mal dazu gekommen das Ganze zu lesen! Tolle Arbeit! Jetzt ergibt so einiges aus den vergangen Jahren langsam Sinn Wink
Das solche Projekte einmalig sind kann ich absolut verstehen. Sehe den hohen Kostenaufwand beim Toxiferin ja genauso. sind zwar weniger Stufen und ich muss zu Beginn nicht so hoch skalieren, aber dennoch ist es mit mehr Aufwand verbunden als kleine "Nebenbeisynthesen".

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Nachdem mein Chef und Prof. Enders meinten, ich solle das publizieren, und ich dann als alleiniger Autor draufstehen werde, muss das hier leider erstmal, zumindest bis das ganze durch ist, ins Interne "verschwinden".

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Ach, DAS ist der Grund - ich hatte mich schon gewundert.
Aber das ist ja meine Rede: das ganze gehört publiziert. Viel Erfolg damit!

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Habe mich entschieden nicht die Synthese zu veröffentlichen, da schon eine bessere Synthese in der Literatur bekannt ist (bei der nur die Analytik deutlich weniger ausführlich betrieben wurde). Ich werde stattdessen mehr herstellen, hoffentlich auch in besserer Ausbeute, und die Merkwürdigkeiten der Spektren in C6D6 näher erforschen und dazu was veröffentlichen wenn es soweit ist, das lohnt sich dann eher.

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Schade, in welcher Literatur ist sie ersichtlich und ist sie auf Deutsch?
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