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Das Prochinin-Rätsel und die Chemie der Chinaalkaloide
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Das Prochinin-Rätsel und die Chemie der Chinaalkaloide


Unter den vielen dem Pflanzenreich entstammenden Alkaloiden nehmen die Chinaalkaloide, insbesondere das Chinin, eine Sonderstellung ein. Die etwas irreführende aber im Deutschen allgemein gebräuchliche Bezeichnung “China-Alkaloide“ ist von der Stammdroge abgeleitet. Lieferant derselben sind verschiedene Arten der Gattung Cinchona , die als Bäume im tropischen Südamerika heimisch sind. Als Droge wird die Rinde verwendet. Der indianische Name lautet “Quina-quina“ (vgl. französ. oder engl. quinine) woraus im deutschen Sprachraum “China“ wurde. In der Fachliteratur ist international meistens von “Cinchona-Alkaloiden“ die Rede.

Die herausragende Rolle, die das Chinin in der Weltgeschichte gespielt hat14, 26, 28, liegt darin begründet, dass es jahrhundertelang das einzige wirksame Heilmittel gegen eine der großen Plagen der Menschheit gewesen ist, nämlich gegen das Sumpf- bzw. Wechselfieber, oder - wie wir heute sagen würden - die Malaria. Seitdem die Spanier vor vier Jahrhunderten die Chinarinde zum ersten Mal nach Europa brachten, hat das Chinin ungezählten Menschen das Leben gerettet. Es war Bestandteil mancher Geheimmittel gegen "das Fieber", die ihre Erfinder reich und berühmt machten7. Mit der Isolierung des Alkaloids im Jahre 1820 durch die französischen Pharmazeuten Joseph Bienaimé Caventou (17-95-1877) und Pierre Joseph Pelletier (1788-1842)6 setzte eine ungeheure Dynamik ein. Überall in Europa wurden Chininfabriken gegründet4,34. Die Engländer und die Niederländer begannen, nachdem Botaniker und Abenteurer12, 32 es um die Mitte des 19 Jahrhunderts geschafft hatten, das von den südamerikanischen Staaten verhängte Ausfuhrverbot für Cinchona-Pflanzen und Samen zu umgehen, die Chinabäume in Indien und Java in großem Stil zu kultivieren22. Versuche zur Synthese des begehrten Wirkstoffes führten zur Entdeckung der ersten organischen Farbstoffe (Mauvein durch William Perkin, 1856) und später zur Darstellung der Pyrazolone als erste synthetische Antipyretika (Phenazon durch Ludwig Knorr, 1883)24. Während der Jahrzehnte dauernden analytischen Untersuchungen des Chinins erhielten viele dabei erstmals gefundene organische Verbindungen ihre heute noch gebräuchlichen Namen – man denke nur an das Chinolin, das Chinon und das Chinuclidin – bis 1908 der Hamburger Chemiker Paul Rabe (1869-1952) die korrekte Strukturformel des Chinins ermittelte. Die erste (formelle) Totalsynthese gelang 1944 den amerikanischen Chemikern Robert B. Woodward (1917-1979) und William E. Doering (1917-2011) 23. Da alle bisher gefundenen Synthesewege jedoch ungeheuer zeitaufwändig und unwirtschaftlich sind, werden das Chinin und die anderen Chinaalkaloide bis heute aus der Rinde von Cinchona-Arten extrahiert.
Die im Laufe der Jahrhunderte über die China und ihre Alkaloide entstandene Literatur füllt Bibliotheken. Viele Rätsel wurden im Laufe der Zeit gelöst. Aber wie das in der Geschichte so ist: neue Rätsel entstehen. Von einem solchen Rätsel handelt dieser Artikel.


Einleitung:

Die Substanz, um die es im Folgenden gehen wird, lag ein halbes Jahrhundert vergessen in den Lagerräumen einer der vielen traditionsreichen Löwen-Apotheken (deren Standort aus Gründen der Diskretion hier nicht genannt werden soll). Als die Räume einer anderen Bestimmung zugeführt werden sollten und das Lager geräumt wurde, kam sie ans Tageslicht. Sie befand sich in einer zylindrischen Pappdose mit Holzdeckel, wie sie bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts allgemein zur Aufbewahrung von Drogen und Chemikalien verwendet wurde:





Die beiden Etiketten stammen aus verschiedenen Zeiten. Das Erste, handbeschriebene, wurde offenbar in den 30er Jahren gedruckt. Das Zweite ist mit einer Schablone geschrieben, was nahelegt, dass es später abgebracht wurde (solche Schablonen waren in Apotheken ab den 40er Jahren in Gebrauch). In der Dose befand sich ein Sack aus braunem Kraftpapaier, der ein weißes Pulver enthielt und folgendes Etikett trug:



Worum handelt es sich bei dieser Substanz? Chinin ist es offenbar nicht, denn dann wäre die Vorsilbe „Pro“ unsinnig. Die in traditionellem, mitteleuropäischem Pharmazie-Latein abgefasste Bezeichnung stellt klar, dass es sich um ein Malariamedikament handelt, das aus Chinarinde gewonnen wurde, und zwar offenbar von mehreren (west)deutschen Firmen in Kooperation. “Prochinin“ ist also kein Markenname eines bestimmten Herstellers. Dies alles legt nahe, dass es sich um einen Chinin-Ersatz handelte, der vermutlich zu Zeiten der Chininknappheit im Krieg hergestellt wurde. Da der Rohstoff die Chinarinde war, ist zu vermuten, dass es sich um eines oder mehrere der anderen darin enthaltenen Alkaloide handelt.

Was also war “Prochinin“? Woraus bestand es? Wie wurde es hergestellt und verwendet? Wer veranlasste seine Produktion und wann? Und wann wurde sie wieder eingestellt? In keinem der einschlägigen Pharmakologiebücher, in keinem Arzneibuch und in keiner Spezialitätentaxe der Zeit ist das Präparat erwähnt. Auch eine Suche im Internet bleibt ergebnislos. Offenbar handelt es sich um ein Phänomen der Chiningeschichte, das bislang nicht systematisch aufgearbeitet wurde. Ich hatte das Glück, eine Probe der Substanz zu erhalten. Es gab also nicht nur ein chemisches, sondern auch ein historisches Rätsel zu lösen.


Material/Geräte:
Verschiedene Bechergläser und Kolben von 50 bis 1000 ml, Nutschen, Saugflasche und Wasserstrahlpumpe, Glasstäbe, Magnetheizrührer mit Wasserbad, Messzylinder 25, 50 und 100 ml, Waage, Uhrgläser, Reibschalen,
Messpipetten, Büretten, 500 ml-Weithalserlenmeyerkolben mit Schliffstopfen, Erlenmeyerkolben 100 ml, Messkolben 5 ml, DC-Folien Kieselgur G60F254 (5x10 cm), DC-Entwicklungskammer, Sprühvorrichtung, UV-Analysenlampe (365 nm)
Halbschattenpolarimeter, Reagenzgläser, Tropfpipetten


Chemikalien:

Prochinin (Xn)


Salzsäure 1 N und 0,1 N (C)


Ammoniaklösung 25% (C, N)


Aktivkohle (F)


Bromwasser (C)


Kaliumhexacyanoferrat(III)

Kieselgur

Kaliumiodid

Kaliumnatriumtartrat-Tetrahydrat (Seignettesalz)

Schwefelsäure 250 g/l (C)


Ethanol 96% und absolut (F)


Kaliumbromatlösung 0,1 N (Xn)


Natriumthiosulfatlösung 0,1 N

Kaliumbromid

Stärkelösung 1%

Methylrotlösung 0,1% (F)


Methylrot-Mischindikator (Ph.Eur.) (F)


Dichlormethan (Xn)


Diethylamin (C, F)


Kaliumhexaiodplatinat-Sprühreagenz

____________

Chinidin und Chinidinsulfat (Xn)


Cinchonidin und Cinchonidinsulfat (Xn)




Versuchsdurchführung:

Vorbemerkungen :
Chinarinde enthält über 20 Alkaloide, die verschiedenen Gruppen angehören. Unter China-Alkaloiden (oder Cinchona-Alkaloiden) im engeren Sinne versteht man die Alkaloide vom Chinolintyp, die eine Wirkung auf die Erreger der Malaria besitzen. Die bedeutendsten sind die Isomerenpaare Chinin und Chinidin bzw. Cinchonin und Cinchonidin:



Chinidin und Cinchonin besitzen (8R, 9S)-Konfiguration und sind rechtsdrehend.
Chinin und Cinchonidin sind linksdrehend und (8S, 9R)-konfiguriert. Daneben kommen von allen Alkaloiden auch die Dihydro-Derivate vor, in denen die Vinylgruppe an Position 3 des Chinuclidinringes zur Ethylgruppe hydriert ist. Die sogenannten epi-Isomere mit (8R, 9R)- bzw. (8S, 9S)-Konfiguration werden bei der Synthese des Chinins erhalten, kommen aber in der Natur nur in vernachlässigbaren Spuren vor.

Chinidin ist das rechtsdrehende Stereoisomere des Chinins, beide sind Derivate des 6-Methoxychinolins. Sie geben charakteristische und schon seit über 150 Jahre bekannte Farbreaktionen, nämlich die Thalleiochin- und die Erythrochinrekation. Ihre schwefelsauren Lösungen fluoreszieren im langwelligen UV stark. Zur Detektion in der DC verwendet man am besten Iodplatinat-Sprühreagenz. Dabei geben Chinin und Chinidin rotbraune Färbungen.
Demgegenüber leiten sich die Stereoisomere Cinchonin und Cinchonidin vom unsubstituierten Chinolin ab. Sie fluoreszieren nur schwach und die genannten Farbreaktionen fallen bei ihnen negativ aus. Mit dem Iodplatinat-Reagenz gibt Cinchonin eine braunviolette, Cinchonidin als einziges eine graublaue Färbung.


1. Analyse von “Prochinin“:

Die analysierte Substanz stellt ein feines, diskret cremeweißes, sich staubig anfühlendes und leicht verklumptes Pulver dar, das mit Wasser geschüttelt sich nicht merklich löst. Gibt man zu einer Aufschwemmung von 50 mg Substanz einen Tropfen verdünnte Schwefelsäure so löst sie sich in 5 ml Wasser vollständig auf.
Zunächst habe ich die Farbreaktionen durchgeführt. Dazu wurden je 1 ml der schwefelsauren Lösung mit Wasser auf 5 ml verdünnt.
Thalleiochinreaktion: zu der Lösung wurden 2 Tropfen Bromwasser und nach vollständiger Entfärbung 0,2 ml Ammoniaklösung gegeben. Es trat eine intensiv grüne Farbe auf.
Erythrochinreaktion: zu der Lösung wurden 2 Tropfen Bromwasser und nach vollständiger Entfärbung 2 Tropfen einer 10 %igen Lösung von Kaliumhexacyanoferrat(III) gegeben. Nach Zugabe von 0,2 ml Ammoniaklösung wurde mit 2 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase (unten) färbte sich intensiv scharlachrot.



Der stark positive Reaktionsausfall zeigt an, dass 8-Methoxychinolinalkaloide (Chinin oder Chinidin) in relevanter Menge vorhanden sein müssen. Dazu passt auch, dass die Lösung beim Eingießen in schwefelsaures Wasser im langwelligen UV stark fluoreszierte.



Als nächstes wurde eine Dünnschichtchromatographie durchgeführt. Eingesetzt wurde eine Lösung von 2,5 mg Prochinin in 1 ml Methanol sowie als Referenzlösung eine solche von 1,5 mg Chinin in 1 ml Methanol. Je 2 µl der Lösungen wurden auf DC-Folien aufgetragen und diese mit einem Laufmittelgemisch aus 9 VT Dichlormethan und 1 VT Diethylamin entwickelt (Kammersättigung, Entwicklungszeit ca. 14 Minuten). Zur Detektion wurde die Folie zunächst mit ethanolischer Schwefelsäure 5% besprüht (5 ml verdünnte Schwefelsäure + 20 ml Ethanol) und im langwelligen UV auf Fluoreszenz geprüft. Dann wurde mit Iodplatinat-Reagenz besprüht und nach ca. 30 Minuten ausgewertet (in dieser Zeit verblasst die Hintergrundfarbe durch das Sprühreagenz und die Flecken der Alkaloide treten gut abgrenzbar hervor).



Die rechte Spur enthält das Prochinin, links ist zum Vergleich Chinin aufgetragen. Man erkennt im Prochinin zwei Spots. Der obere ist violettbraun gefärbt, fluoresziert und kann nur dem Chinidin zuzuordnen zu sein. Der untere ist graublau gefärbt und entspricht dem Cinchonidin, da Cinchonin in diesem Laufmittel einen höheren Rf-Wert als das Chinidin besitzt und sich violettbraun anfärben würde.
Im UV erkennt man außerdem, dass im Prochinin auch eine Spur Chinin enthalten ist, jedoch zu wenig, als dass es sich im vis nachweisen ließe. Unverständlich war zunächst die kräftige Fluoreszenz des graublauen Spots, denn Cinchonidin fluoresziert, wie oben dargelegt, praktisch nicht. Die Lösung fand sich, als die DC mit einem anderen Laufmittelgemisch (Chloroform + Methanol + Ammoniaklösung = 17 + 2,8 + 0,2) wiederholt wurde.



Hier liegt der Rf-Wert des Chinins wesentlich höher als bei dem vorigen Laufmittel. Bei genauem Hinsehen fällt auf, dass der untere der beiden Spots im Prochinin aus zwei Teilen besteht: einem blaugrauen Anteil und einem braunvioletten Anteil mit einem geringfügig höheren Rf-Wert. Der untere Spot besteht also aus zwei Substanzen: Cinchonidin und einem weiteren Alkaloid, das stark fluoresziert und sich mit Iodplatinat braunviolett färbt. Dabei konnte es sich nur um Dihydrochinidin handeln.

Das hier untersuchte “Prochinin“ besteht also aus einem Gemisch von Chinidin und Cinchonidin. Nun war die Frage nach der quantitativen Zusammensetzung. Im vorliegenden Fall ließ sich dieses Problem relativ einfach anhand der spezifischen Drehung der Substanz lösen. Es wurde eine Lösung von 0,1 g Prochinin in 5,00 ml absolutem Ethanol hergestellt, durch 24-stündiges Stehenlassen geklärt (die Lösung war diskret getrübt) und der Drehwinkel im Halbschattenpolarimeter bestimmt. Es ergab sich eine spezifische Drehung von +117°. Das entspricht einem Anteil von knapp 61% Chinidin und gut 39% Cinchonidin, wobei ich eine Schwankungsbreite von ± 2 % kalkuliert habe. (siehe Erklärungen)



2. Isolierung der Chinaalkaloide aus “Prochinin“:

Zur Trennung der im “Prochinin“ vorliegenden Alkaloide Chinidin und Cinchonidin wurden mehrere Versuche durchgeführt. Das beste Ergebnis wurde mit folgendem Vorgehen erzielt:

Man verrührt 15 g Prochinin in 50 ml Wasser und gibt unter Erhitzen im Wasserbad so viel 1 N Salzsäure zu, bis sich eben alles gelöst hat. Die benötigte Menge Salzsäure kann berechnet oder jedenfalls abgeschätzt werden (siehe unter Erklärungen). Danach wird mit Wasser auf 150 ml verdünnt. In die heiße Lösung, die leicht trübe und deutlich braun gefärbt ist, rührt man dann 1 g Aktivkohle und lässt für 15 Minuten im heißen Wasserbad stehen. Dann werden 0,5 g Kieselgur zugegeben und sofort über eine vorgewärmte Nutsche abgesaugt. Das klare und nur noch blassgelblich gefärbte Filtrat lässt man abkühlen und verdünnt dann in einem großen Becherglas mit Wasser auf 700 ml.
Nun löst man 10 g Kaliumiodid in 50 ml Wasser und gibt die Lösung unter kräftigem Rühren (!) langsam in die Alkaloidlösung. Dabei bildet sich eine milchige Trübung, die immer dichter wird. Man stellt das Becherglas in ein Gefäß mit kaltem Wasser und lässt darin unter Rühren für 1,5-2 Stunden stehen. Die Temperatur der Mischung soll etwa 15 °C betragen. Dann saugt man ab, resuspendiert das Chinidinhydroiodid in 30 ml Wasser, saugt erneut ab und stellt die vereinigten Filtrate beiseite. Der Niederschlag wird nun solange mit kaltem Wasser (15°C) gewaschen, bis eine Probe des Filtrates mit Ammoniaklösung im Reagenzglas keine Trübung mehr ergibt (ca. 100 ml).
Als nächstes rührt man das noch feuchte Chinidinhydroiodid in einem kleinen Becherglas mit 60 ml Wasser an, gibt 20 ml Ammoniaklösung zu und rührt 45- 60 Minuten lang. Dann saugt man ab, resuspendiert in 50 ml 1% Ammoniakwasser, saugt erneut ab und wäscht mit 300-350 ml kaltem Wasser aus, bis das Filtrat nicht mehr alkalisch reagiert. Zuletzt wird scharf abgesaugt, zwischen Küchenkrepp abgepresst und auf einem Uhrglas bei 80°C getrocknet.

Ausbeute: 8,0 g rohe Chinidinbase (87%) als weißes Pulver mit diskretem Cremeton

Man löst 30 g Seignettesalz in 75 ml Wasser (gesättigte Lösung, ggf. leicht erwärmen), gibt die Lösung unter kurzem (!) Umrühren in das oben zurückgestellte Filtrat und lässt dann in einem Kaltwasserbad ruhig stehen. Zunächst passiert nichts. Nach wenigen Sekunden trübt sich die Flüssigkeit und es beginnen feine, glänzende Kristallblättchen auszufallen. Nach 2-stündigem Stehen bei 15°C unter gelegentlichem Umrühren ist die Fällung vollständig. Man gießt den Überstand soweit möglich ab, saugt das Cinchonidintartrat ab, resuspendiert in 40-50 ml kaltem Wasser, saugt erneut ab und wäscht auf der Nutsche nochmals mit ca. 75 ml kaltem Wasser nach. Das Filtrat dieser Fällung gibt mit Ammoniak keine Trübung mehr.
Der seidenglänzende, weiße Niederschlag wird nun ebenfalls in einem kleinen Becherglas in 35 ml Wasser suspendiert und 15 ml Ammoniaklösung zugefügt. Zunächst wird die Mischung etwas dickflüssig, im weiteren Verlauf aber gut rührbar. Man rührt 45 Minuten, saugt ab, resuspendiert in einer Mischung aus 5 ml Ammoniaklösung und 25 ml Wasser und rührt nochmals für 15 Minuten. Dann wird abgesaugt und mit ca. 200-250 ml kaltem Wasser nachgewaschen, bis das Filtrat nicht mehr alkalisch reagiert. Nach scharfem Absaugen und Abpressen trocknet man wie oben bei 60-80°C.

Ausbeute: 3,8 g rohe Cinchonidinbase (65 %) als rein weißes, ziemlich lockeres, sich leicht elektrostatisch aufladendes Pulver


Reinigung der Rohalkaloide:
Die Reinigung der Rohprodukte kann auf zwei Wegen erfolgen: durch Umkristallisieren oder indem man sie in die Sulfate überführt.

1. Umkristallisieren:
Rohes Chinidin wird mit 90 %igem Ethanol (4 ml pro 1 g) auf dem Wasserbad erhitzt bis völlige Lösung eingetreten ist und das Gefäß aus dem Heizbad genommen. Man gibt langsam (!) - milliliterweise - Wasser zu und wartet nach jeder Zugabe 10-15 Sekunden ob eine Trübung auftritt (ca. 0,5-0,75 ml pro 1g). Dann erhitzt man erneut, bis die Trübung verschwindet (evtl nochmals einige Tropfen Ethanol zugeben), filtriert die Lösung, sofern sie nicht völlig klar ist, durch einen vorgewärmten Trichter in ein kleines Becherglas und lässt langsam erkalten. Nachdem Zimmertemperatur erreicht ist stellt man für einige Stunden in den Kühlschrank, saugt dann das in feinen Nadeln auskristallisierte Chinidin ab, wäscht mit wenig 70%igem Ethanol nach und trocknet an der Luft.
Ausbeute: 5,9 g (73%) C20H24O2N2, feine weiße Kristallnadeln

Mit dem rohen Cinchonidin verfährt man identisch, nur dass für je 1 g Base 8 ml 70%iges Ethanol angewandt werden. Das Alkaloid kristallisiert in kurzen, dicken Prismen oder Täfelchen.
Ausbeute: 2,8 g (75 %) C19H22ON2, kleine farblose Prismen
Die Mutterlaugen lässt man eindunsten. Der Rückstand kann auf die jeweiligen Sulfate verarbeitet werden.

2. Darstellung der Sulfate.
Man suspendiert die Alkaloidbase in Wasser, gibt eine berechnete Menge verdünnte Schwefelsäure zu und erhitzt im siedenden Wasserbad, bis vollständige Lösung eingetreten ist (nötigenfalls noch etwas Wasser zugeben). Wenn die Lösung stark gefärbt ist (d.h. wenn man als Alkaloidbase die Reste der UK einsetzt) wird sie durch Zugabe von etwas Aktivkohle und Kieselgur während des Erhitzens (5-10 Minuten) entfärbt und dann durch eine vorgewärmte Nutsche rasch abgesaugt. Beim langsamen Abkühlen erstarrt die Flüssigkeit zu einem Filz aus feinen, nadelförmigen Kristallen. Man rührt um, saugt ab, wäscht mit wenig eiskaltem Wasser nach und lässt an der Luft trocknen.

Chinidin: auf je 1 g Base setzt man 12,5 ml Wasser und 0,605 ml verdünnte Schwefelsäure ein
(Ausbeute: ca. 85% (C20H26O2N2)2SO4+2 H2O)
Cinchonidin: auf je 1 g Base werden 12 ml Wasser und 0,666 ml verd. Schwefelsäure eingesetzt, (Ausbeute ca. 65% (C19H24¬-ON2)2SO4+3 H2O)
Achtung: die Mengenangaben gelten für eine Schwefelsäure mit genau 250g H2SO4/l! Gegebenfalls zuvor kontrollieren!
Entfärbung: für je 1,5 g Alkaloidbase 100 mg Aktivkohle + 50 mg Kieselgur zugeben.

Aus den – ggf. mit Aktivkohle entfärbten - Mutterlaugen kann durch Zugabe von Ammoniak die Alkaloidbase gefällt werden (reichlichen Überschuss anwenden, mindestens 8-fach!), welche nach Auswaschen und trocknen wie oben angegeben umkristallisiert wird.



Ausgangsstoff


Fällung von Chinidinhydroiodid (körnig-schwer, setzt sich rasch ab)


Fällung von Cinchonidintartrat (voluminös, blättrig-kristallin)


Rühren mit Ammoniak


Rohprodukte


Kristallisation von Chinidin


Kristallisation von Cinchonidin


Kristallisation von Cinchonidinsulfat


Kristallisation von Chinidinsulfat



3. Analyse der Alkaloide:

Als grobe Orientierung wurden die Thalleiochinrekation und die Fluoreszenprobe (25 mg mit 1 ml verdünnter Schwefelsäure gelöst und in 50 ml Wasser verdünnt) durchgeführt.


Thalleiochinprobe mit Cinchonidin (links) und Chinidin (rechts)


Fluoreszenz einer Lösung von 0,5 mg/ml Cinchonidin (links) und Chinidin (rechts) bei 365 nm

Erwartungsgemäß zeigt Cinchonidin eine negative, Chinidin dagegen eine positive Farbreaktion. Die schwache Fluoreszenz des Cinchonidins kontrastiert mit der gleich gezeigten fehlenden Fluoreszenz in der DC und ist möglicherweise auf eine Spur verunreinigendes Chinin zurückzuführen (Cinchonidin selbst soll aber auch leicht fluoreszieren).

Die Qualität der Trennung der Alkaloide wurde mittels DC im selben System wie oben angegeben geprüft. Die beiden Folien enthalten in der ersten Spur das Prochinin aufgetragen. Die linke Folie zeigt auf Spur 2 das rohe Cinchonidin, Spur 3 das Cinchonidin nach UK und Spur 4 nach Überführen in das Sulfat. Die rechte Folie enthält analog auf Spur 2 das rohe Chinidin und in den Spuren 3 und 4 wiederum das umkristallisierte Chinidin bzw. Chinidinsulfat.


DC im UV bei 365 nm.


DC im Vis nach Detektion mit Iodplatinat

Es zeigte sich, dass das rohe Cinchonidin Spuren von Chinidin enthielt (kenntlich an der Fluoreszenz im langwelligen UV). Nach einmaligem Umkristallisieren oder Überführung in das Sulfat war Chinidin nicht mehr nachweisbar. Die ebenfalls vorhandenen Spuren von Chinin ließen sich interessanterweise nicht vollständig entfernen.
Das Chinidin war DC-analytisch schon als Rohsubstanz rein, hatte allerdings eine leicht cremeweiße Färbung. Nach dem UK bzw. als Sulfat lag es in schneeweißen Kristallen vor.

Als nächstes wurde die spezifische Drehung der Alkaloide bestimmt. Dazu wurden von den Basen Lösungen in Ethanol, vom Chinidinsulfat (bei 130°C entwässerte Substanz) in 0,1 N Schwefelsäure hergestellt (jeweils c = 2,0). Gefunden wurde:

Chinidin: +259° (Literaturwert: +260°)
Cinchonidin: -103° (Literaturwert: -107°)
Chinidinsulfat: +280° (Arzneibuch: +275 bis +290°)

Zur Gehaltsbestimmung wurden je 300 mg der Alkaloidbasen in 20 ml Ethanol 96% gelöst, 25 ml abgekochtes (CO2-freies) Wasser und 0,2 ml Methylrot-Mischindikator zugegeben und mit 0,1 N Salzsäure bis zum Farbwechsel von Grün nach Grau (nicht bis Violett!) titriert. Da der Umschlag nicht ganz scharf ist, arbeitet man am besten mit einer Vergleichslösung: man titriert eine Mischung von 50 ml Ethanol 50% und 1000 µl 1N NaOH unter Zusatz des Mischindikators mit 0,1 N HCl bis zum Umschlag nach grau - wobei gleich der Faktor der Salzsäure unter den angegebenen Bedingungen ermittelt wird - und stellt dann bei der analyse auf den selben Farbton ein. Ein Milliliter 0,1 N Salzsäure entspricht 32,44 mg Chinidin (oder Chinin) bzw. 29,44 mg Cinchonidin (oder Cinchonin). Gefunden wurde ein Gehalt von:

Chinidin: 100,2 %
Cinchonidin: 100,03 %


Umschlag des Methylrot-Mischindikators

Schließlich musste noch der Anteil an Dihydrobasen in den Präparaten bestimmt werden. Dafür wurde nach dem DAB 9 eine bromatometrische Methode angewandt:
Im 500 ml-Schliff-Erlenmeyerkolben wurde eine genau abgewogene Menge Alkaloidbase (ca. 200 mg) in 15 ml 2 M Salzsäure gelöst, die Lösung mit 20 ml Wasser verdünnt und 0,5 g Kaliumbromid sowie 0,1 ml Methylrotlösung zugegeben. Dann wurde mit 0,1 N Kaliumbromatlösung bis zum Farbumschlag nach blassgelb titriert, eine Lösung von 0,5 g Kaliumiodid in 200 ml abgekochtem Wasser zugefügt und für 5 Minuten verschlossen im Dunkeln stehen gelassen. Schließlich wurde das ausgeschiedene Iod mit 0,1 N Natriumthiosulfatlösung, unter Zugabe von 5 ml Stärkelösung als Indikator, zurücktitriert. Der tatsächliche Verbrauch an Kaliumbromatlösung wurde aus dem gemessenen Verbrauch abzüglich des Verbrauchs an Natriumthiosulfatlösung errechnet. Ein Blindversuch ergab einen Leerwertverbrauch von 0,1 ml Kaliumbromatlösung, der ebenfalls vom Verbauch abgezogen werden muss.
Ein Milliliter Kaliumbromatlösung entsprechen 16,22 mg Chinidin (oder Chinin) beziehungsweise. 14,72 mg Cinchonidin (oder Cinchonin). Der Anteil an Dihydrobase errechnet sich aus der Differenz der Einwaage und der gefundenen Alkaloidmenge. Die Versuche ergaben:

Chinidin: 157,7 mg (Einwaage 206,9 mg), entsprechend 24,1 % Dihydrochinidin
Cinchonidin: 172,5 mg (Einwaage 180,6 mg) entsprechend 4,48 % Dihydrocinchonidin.


Bromatometrie: Farbumschlag bei Titration mit Kaliumbromatlösung


Rücktitration des überschüssigen Kaliumbromats


Entsorgung:

Flüssigkeiten und Feststoffe, die bei diesen Versuchen anfallen können über das Abwasser bzw. mit dem Hausmüll entsorgt werden, ebenso die Produkte.


Erklärungen:

1. Trennung der Chinaalkaloide:
Grundlage für die Trennung der Chinaalkaloide ist ihre Eigenschaft, mit bestimmten Reagenzien selektiv unlösliche Salze zu bilden. In der folgenden Tabelle sind die Löslichkeiten der einzelnen Alkaloide und wichtiger Salze aus der Literatur10, 13, 15 zusammengestellt:



Es ist günstig, wenn man die Zusammensetzung des Alkaloidgemisches größenordnungsmäßig kennt, um die Mengen der Reagenzien berechnen zu können. Zunächst ist es wichtig, dass die Alkaloidsalzlösung vor der Zugabe von Fällungsreagenzien annähernd neutral reagiert, d.h. nur einbasische Salze (am besten als Hydrochloride) enthält. Die Chinaalkaloide sind zweibasische Basen. Der Chinolin-Stickstoff besitzt einen pKb-Wert von 6,0 und bildet bei der Protonierung ein fast neutral reagierendes Kation. Der zweite Stickstoff, im Chinuclidinring, ist dagegen viel schwächer basisch (pKb 9,9 im Chinin) und die Salze, die mit zwei Äquivalenten Säure gebildet werden, reagieren in wässriger Lösung stark sauer (auch die Löslichkeitsverhältnisse sind anders – so lösen sich das “saure Chininsulfat“ und das Chinindihydrochlorid wesentlich besser in Wasser als die einbasischen Salze). Die folgende Tabelle erlaubt es, die zur Umsetzung benötigte Säuremenge zu berechnen:



Zur Fällung des Chinidins mit Kaliumiodid wird letzteres in leichtem Überschuss (etwa doppelte stöchiometrische Menge) zugesetzt, also etwas mehr als die erwartete Chinidinmenge in g. Die Fällung muss unter gutem Rühren geschehen, da der Niederschlag sonst schmierig wird. Kaliumnatriumtartrat (Seignettesalz) muss zur Fällung von Cinchonidin in kräftigem Überschuss (zehnfache stöchiometrische Menge) zugegeben werden, damit die Fällung vollständig wird – ungefähr das Fünffache der erwarteten Cinchonidinmenge in g. Hier ist starkes Rühren unzweckmäßig, da ein sehr feinkristallines Produkt viel Mutterlauge festhält. Die Testung des Filtrates mit Ammoniaklösung zeigt, dass die Fällung vollständig ist. Verluste könnten beim auswaschen mit Wasser entstehen, evtl. wäre eine Seignettesalzlösung als Waschflüssigkeit geeigneter.
Die gefällten Salze werden dann durch Digerieren mit Ammoniak in die freien Basen überführt, wobei Ammoniumiodid bzw. Ammoniumtartrat in Lösung gehen. Dabei ist ein reichlicher Überschuss an Ammoniak einzusetzen - von dem ja nicht viel benötigt wird - um die Umsetzung vollständig zu machen (etwa die achtfache stöchiometrische Menge). Die Basen sind fast nicht wasserlöslich und können daher gründlich ausgewaschen werden.

Je nach dem, welches Alkaloid mengenmäßig vorherrscht, wird das Vorgehen verschieden sein. Bei der Extraktion aus Chinarinde nutzt man die Schwerlöslichkeit des Chininsulfates - insbesondere bei Anwesenheit von Ammoniumsulfat - aus, um dieses pharmazeutisch bedeutendste Alkaloid von den Begleitbasen abzutrennen. Anschließend wird in der Regel Cinchonidin durch Tartrat gefällt, dabei fällt etwa noch vorhandenes Chinin mit aus, das aus dem Basengemisch durch Waschen mit Ether (oder Chloroform) entfernt werden kann. Chinidin wird als Hydroiodid gefällt und Cinchonin zuletzt aus der Mutterlauge nach Alkalisieren mit Ammoniak mit Hilfe von Chloroform ausgeschüttelt.

Bei meinen Versuchen ergab sich, dass es günstiger war, das Chinidin zuerst zu fällen. Beim umgekehrten Vorgehen nahm der ziemlich voluminöse Cinchonidintartrat-Niederschlag Chinidin mit auf und es wurde ein stark verunreinigtes Rohprodukt erhalten.


2. Analytik der Chinaalkaloide
Die grüne Farbreaktion des Chinins9 wurde 1838 von André erstmalig beschrieben und von Brandes als Thalleiochinreaktion - griechisch θαλλός, thallos = der grüne Zweig, vgl. Thallium! - bezeichnet. Analog beschrieb Vogel (1850) die Erythrochinreaktion - griechisch ἐρυθρός, erythros = rot (wie man sieht, war die Bewunderung für das antike Griechenland damals noch ungebrochen). Die Reaktionen sind ist natürlich nicht spezifisch für Chinin oder Chinidin, sondern treten bei allen Derivaten des 6-Hydroxychinolins auf. Immerhin sind sie so charakteristisch, dass sie zur Identifizierung von Chinaalkaloiden heute noch in den Arzneibüchern stehen. Der Reaktionsablauf ist kompliziert und die gebildeten Farbstoffe sind offenbar nicht einheitlich. Die Thalleiochinreaktion verläuft über eine Abspaltung der Methoxygruppe, Bromierung in Position 5 des Chinolins und anschließende 6,6´-Dimerbildung über eine vom Ammoniak gestellte Stickstoffbrücke. Bei der Erythrochinreaktion kommt eine Oxydation mit Bildung eines 5-Cinolinons und eine 8,8`-Dimerbildung hinzu. Einzelheiten können den unten angegebenen Veröffentlichungen entnommen werden11, 13.

Zur dünnschichtchromatographischen Trennung der Chinaalkaloide wurden zahlreiche Laufmittel angegeben. Manche trennen besser die einzelnen Basen, andere trennen die Dihydrobasen besonders gut ab1. In die Arzneibücher wurde zur Identifizierung ein Laufmittelgemisch aufgenommen (Toluol + Ether + Diethylamin = 8 + 4,8 + 2), bei dem die Dihydrobasen mit den Hauptalkaloiden laufen, da ein gewisser Anteil der ersteren toleriert wird und sich so in der DC nur ein Spot ergibt9, 13. Das oben angegebene Laufmittel33 nimmt eine Zwischenstellung ein. Die präparative DC wurde eingesetzt, um die Chinaalkaloide ganz frei von Dihydrobasen - die durch Umkristallisieren oder Fällung nur sehr schwer zu entfernen sind - zu erhalten2.
Auf diese Weise wurden auch die spezifischen Drehungen für die reinen Alkaloide ermittelt2. Sie betragen (c = 2,0 in Ethanol) für

Chinin: -166° ± 1°
Dihydrochinin: -142° ± 1°
Chinidin: +267° ± 1,5°
Dihydrochinidin: 232 ± 1,6°

Für handelsübliches Chinidin (15% Dihydrobase zulässig) wird eine spezifische Drehung von +260° angegeben13. Für Cinchonin (+226,1°) und Cinchonidin (-106,9°) habe ich nur Werte in der älteren Literatur gefunden, wobei der Reinheitsgrad der damals untersuchten Substanzen nicht ganz sicher ist15.
In einem Gemisch aus Chinidin und Cinchonidin besteht nun folgende Beziehung:

[α]Prochinin = -107 (1 – x) + 260 x

Die Gleichung beschreibt den Drehwinkel des Gemisches als Summe der Drehwinkel der Komponenten multipliziert mit ihrem jeweiligen Massenanteil, wobei x den Anteil an Chinidin im Gemisch darstellt. Die Auflösung nach x für den Messwert von +117° ergibt 0,6076. In graphischer Darstellung sieht das so aus:



Das von mir verwendete Halbschattenpolarimeter erlaubt keine Ablesung über die erste Nachkommastelle hinaus und ist relativ lichtschwach, so dass bei einer Ablesegenauigkeit von ± 0,1° der Fehler der errechneten spez. Drehung ± 5° betragen würde. Durch den relativ flachen Verlauf des Graphen wirkt sich das auf das Ergebnis aber nur wenig aus und führt zu einer Schwankung des Analysenresultates um nur ± 2%.

Das reine Chinidinsulfat (c = 2,0 in 0,1 N Schwefelsäure) besitzt eine spezifische Drehung2 von +289° ± 0,8°, das reine Dihydrochinidinsulfat eine solche von +258,0 ± 0,8°. Das Arzneibuch erlaubt für die arzneilich verwendete Substanz einen relativ weiten Bereich (+275° bis +290°). Ein Wert von +275° würde einem Dihydrochinidinsulfat-Anteil von 45 % entsprechen. Demgegenüber sind aber nur 15 % Dihydrobase im Präparat zulässig (beim Chinin sogar nur 10 %). Zu Zeiten des DAB 7 (1968-1978) waren noch 20% Dihydrochinidin erlaubt. Mein Präparat hätte diesen Anforderungen nicht genügt.

Zur acidimetrischen Titration der Alkaloidbasen hat es sich als günstig erwiesen, in einem 30-40% Ethanol enthaltenden Medium zu arbeiten. Die Alkaloide werden nur bis zur ersten Stufe titriert, wobei der Äquivalenzpunkt bei pH 6,05 liegt21. Es ist schwierig für diesen Punkt einen günstigen Indikator zu finden. Methylrot schlägt erst bei niedrigerem pH um, wird aber in ethanolischer Lösung säureempfindlicher, so dass sich der Umschlagsbereich zu höheren pH-Werten verschiebt. Der Mischindikator enthält außerdem Methylenblau, wodurch der Umschlag (reines Methylrot: gelb -> gelborange) von grün nach grau erfolgt und dadurch besser sichtbar wird. Der Ethanolzusatz ist so zu bemessen, dass am Endpunkt eine Konzentration in dem genannten Beriech (30-40%) erreicht wird. Das für die Analyse benutzte Wasser muss zuvor abgekocht worden sein, um gelöstes Kohlendioxid auszutreiben.

Die bromatometrische Bestimmung der Chinaalkaloide13, 21 erlaubt es, die eigentlichen Alkaloide, die eine Vinylgruppe enthalten, neben ihren Dihydrobasen zu bestimmen. Die Vinylgruppe addiert Brom, welches durch Kaliumbromat in situ aus Bromid freigesetzt wird:

BrO3- + 6 H+ + 5 Br- ---> 3 H2O + 3 Br2

Der Umschlagspunkt des zugesetzten Indikators Methylrot (der ebenfalls bromiert wird und dadurch zu Gelb verblasst) ist etwas schwer zu erkennen und der Umschlag erfolgt oft verzögert, weshalb man genauere Ergebnisse erhält, wenn man einen kleinen Überschuss Bromat zusetzt und dann mit Natriumthiosulfat zurücktitriert. Hier muß das zur Herstellung der Kaliumiodidlösung verwendete Wasser abgekocht sein, um gelösten Sauerstoff auszutreiben und den sogen. "Luftfehler" zu verringern. Da 1 Mol Alkaloid 2 Val Brom bindet ist die Äquivalentmasse der Alkaloide gleich ihrer halben Molmasse. Heute wird der Anteil an Dihidroderivaten in Chinaalkaloiden gaschromatographisch bestimmt9.


medizinische Verwendung und Wirkung der Chinaalkaloide:

Alle der besprochenen vier Chinaalkaloide wirken gegen die Erreger der Malaria (Plasmodium ssp.). Mikroskopisch beobachtet man an den Parasiten unter Chinin eine Fragmentierung des Zytoplasmas und eine Abtrennung des violettroten Zellkerns vom blauen Zytoplasma


Plasmodium vivax (Erreger der Malaria tertiana) in einem roten Blutkörperchen


Veränderungen unter Behandlung mit Chinin (eigene Beobachtungen)

Aufgrund dieser Beobachtung stufte man das Chinin zunächst als “allgemeines Protoplasmagift“ ein und versuchte, es auch gegen andere Krankheitserreger einzusetzen, was jedoch keinen befriedigenden Erfolg hatte. In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts nahm man dann an, dass es mit der DNA-Replikation der Parasiten interferiere13. Der tatsächliche Wirkmechanismus wurde erst vor ca. 20 Jahren aufgeklärt.
Malariaparasiten leben und vermehren sich im Inneren der roten Blutkörperchen und nutzen das darin reichlich vorhandene Hämoglobin als Nährstoff. Dabei bekommen sie aber ein Problem: wenn der Eiweißanteil des Hämoglobins abgebaut ist, bleibt der Eisen-Porphyrin-Komplex, das Häm, übrig und entfaltet aufgrund seiner Eigenschaft als Oxydase eine erhebliche Giftwirkung auf die Protozoen. Plasmodium entledigt sich dieser Gefahr mit Hilfe eines Enzyms, das Häm über Wasserstoffbrückenbindungen zu katalytisch unwirksamen Makromolekülen polymerisiert. Diese Polymere fallen als gelbbraune Niederschläge (sogen. Hämozoin) aus und sind als mikroskopisch sichtbares “Malariapigment“ schon seit der Entdeckung der Plasmodien (Laveran, 1881) bekannt. Chinin & Co. verhindern durch Interaktion mit dem Häm dessen Polymerisation, die Entgiftung ist nicht möglich und die Erreger sterben ab.

Die Tatsache, dass auch Chinidin, Cinchonidin und Cinchonin bei Malaria wirksam sind ist für die Annäherung an das historische Prochinin-Rätsel wichtig. In Bezug auf die minimale effektive Plasmakonzentration ist Chinin sogar die am wenigsten wirksame Substanz27, 31. Andere Faktoren, besonders die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt, sind aber zu berücksichtigen. So ist in der Summe bei oraler Einnahme, wenn man Chinin als Vergleichssubstanz heranzieht, vom Chinidin nur die halbe Dosis, von Cinchonin und Cinchonidin aber die doppelte Dosis notwendig um den gleichen therapeutischen Effekt zu erzielen27. Die epi-Isomere (8R, 9R und8S, 9S) sind unwirksam. Es konnte gezeigt werden, dass sie erstens viel schlechter in die Blutkörperchen diffundieren und zweitens die Anlagerung an das Häm über Wasserstoffbrücken durch die Elektronenkonfiguration behindert ist18. Warum ausgerechnet das Chinin - weder das erste entdeckte Chinaalkaloid, noch das am häufigsten vorkommende - schon früh im 19. Jahrhundert zum meistgebrauchten der vier Derivate avancierte, hat vermutlich vor allem mit der Darstellung zu tun. Da Chinin von allen Alkaloiden das am schwersten lösliche Sulfat bildet, ist es aus den Chinarindenextrakten am leichtesten rein abzutrennen 34

Die Chinaalkaloide haben aber noch weitere Wirkungen, nämlich direkt auf den Organismus, welche um die Mitte des letzten Jahrhunderts ausführlich studiert wurden3. Die wichtigsten betreffen den Effekt auf das Herz und auf die Skelettmuskulatur.

Am Herzen wirken die Substanzen, und hier besonders das Chinidin, auf das elektrische Reizleitungssystem, indem die Natriumkanäle in der Zellmembran blockiert werden, was zu einer Verkürzung des Aktionspotentials und einer Verlängerung der Refraktärperiode führt. Schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts (Wenckebach 1914, von Frey 1918) wurde bemerkt, dass Chinidin in der Lage ist, bestimmte Herzrhythmusstörungen, speziell Vorhofflimmern, zu unterdrücken24. Es wurde bis in die 90er Jahre ausgiebig als Antiarrhythmikum verwendet. Zeitweise war der Bedarf so hoch, dass es partialsynthetisch aus Chinin durch Racemisierung dargestellt werden musste13, denn Chinidin ist von allen vieren das in den Chinarinden in der geringsten Konzentration vorkommende Alkaloid. Heute wird es kaum noch verwendet. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass es zwar das Vorhofflimmern unterdrückt, die Prognose (Lebenserwartung, Vermeidung von Komplikationen) aber nicht verbessert und im Gegenteil sogar selbst tödliche Rhythmusstörungen - sogen. torsades-de-pointes - auslösen kann (proarrhythmische Wirkung).

Die zweite Wirkung, die auf die Muskulatur, ist historisch ebenfalls bedeutend. Chinin vermindert die Ansprechbarkeit von Muskeln auf Nervenimpulse und unterdrückt z.B. kälteinduziertes Muskelzittern. Zu diesem Zweck wurde es auch von den südamerikanischen Indianern vor dem Eintreffen der Spanier angewandt, wenn sie sich in die kalten Bergregionen begaben oder Flüsse durchqueren mussten. Die Wirkung auf die Malaria war den Ureinwohnern entgegen der Legende unbekannt, und zwar aus dem einfachen Grunde, dass diese erst von den Spaniern aus der alten Welt “mitgebracht“ wurde. Aber die spanischen Gelehrten - zuerst die Jesuiten - zogen folgenden Schluss: das “Wechselfieber“ beginnt mit heftigen Kälteschauern und Schüttelfrost. Also sollte eine Droge, die Kältezittern verhindert, bei dieser Erkrankung wirksam sein24. Sie war es. So ist die Chinarinde ein Beispiel dafür, wie aufgrund völlig falscher theoretischer Annahmen eine wichtige Entdeckung gemacht werden kann. Bis zur Entdeckung des Malariaerregers nahm man daher durchgängig an, dass das Chinin durch Interaktion mit dem Organismus fiebersenkend wirke30. Selbst danach hielt sich die Meinung, das Chinin sei “fiebersenkend“ noch hartnäckig. Da Muskelaktivierung zum Temperaturhaushalt beiträgt, lässt sich durch Chinin tatsächlich eine geringe Erniedrigung der Körpertemperatur bewirken, etwa in der Größenordnung von 0,5 °C. Die echten Antipyretika wirken dagegen über eine Beeinflussung des “verstellten“ Sollwertes im Hirnstamm und führen auch bei hohem Fieber zu einer Normalisierung der Temperatur. Nichtsdestotrotz war Chinin bis in die 70er Jahre hinein Bestandteil zahlreicher Medikamente gegen Grippe und banale Erkältungen, bis es im Rahmen der Novellierung des Arzneimittelgesetzes auch hier verschwand. Heute hat es noch eine Nischenindikation: es gibt ein Präparat mit 200 mg Chininsulfat pro Tablette (zum Vergleich: für die Malariabehandlung werden 3 x 500-750 mg verwendet) zur Behandlung nächtlicher Wadenkrämpfe. Aber auch diese Anwendung ist auf dem Rückzug: das Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis wird als negativ angesehen und das früher frei verkäufliche Mittel ist inzwischen der Rezeptpflicht unterstellt.


Das Prochinin-Rätsel:

Das von mir untersuchte “Prochinin“ ist eine Mischung aus Chinidin und Cinchonidin – ursprünglich sicher im Verhältnis 60:40. Die Ergebnisse meiner Recherchen geben aber ein abweichendes Bild, wie sich gleich zeigen wird. Dazu habe ich alte Fachzeitschriften und Monographien durchgesehen. Von den auf dem Ettikett der Packung angegebenen Firmen existiert heute nur noch Buchler. Zimmer gehörte seit 1926 zu Boehringer Mannheim und dieses Unternehmen wurde 1992 von dem Pharmakonzern Roche übernommen34. Produktionsunterlagen existieren nicht mehr. Eine Zuordnung des Produktes zu irgendeiner Charge oder einem Herstellungsjahr ist somit nicht mehr möglich5.

Der wesentliche Hinweis auf den Ursprung des Prochinins findet sich in der Festschrift “Dreihundert Jahre Buchler“ von 19584. Demnach wurde es zu Beginn der 40er Jahre während des Krieges für Deutschland durch die Seeblockade im Westen und den Krieg mit Russland im Osten immer schwieriger, an Chinarinde als Rohstoff heranzukommen. Chinin aber war ein kriegswichtiges Medikament.

“… trotz allem wurde die Versorgung mit Chinarinde unzureichend, es wäre zu einer großen Mangellage gekommen, hätten nicht die deutschen Fabrikanten auf Anregung Dr. Buchlers [der Chemiker und damalige Braunschweiger Firmenleiter Dr. ing. Walther P.L.A. Buchler - Anm. lemmi] ein standardisiertes Präparat der drei Nebenalkaloide des Chinins, von denen in Friedenszeiten große Vorräte angewachsen waren, das >Prochinin< herausgebracht und in bulgarischen Malariagebieten mit Erfolg testen lassen. Dort wurde es auch zuerst im Großen eingesetzt. … Das auch heute noch gerne gebrauchte Präparat war eine große Hilfe bei der Malariabekämpfung.“ (loc. cit. S. 133)

Die Herstellung von Prochinins dürfte also 1941 begonnen worden sein. Der letzte Satz weist darauf hin, dass es auch nach dem Krieg noch weiterverwendet wurde. Wie war es zusammengesetzt? In der ältesten Zeitschriftenpublikation zu diesem Thema, die ich gefunden habe16, ist folgendes angegeben:



Diese Zusammensetzung dürfte der ungefähren mengenmäßigen Verfügbarkeit der Nebenalkaloide entsprochen haben und stellte vielleicht auch noch einen Bedarf an Chinidin für kardiologische Zwecke in Rechnung. Auch die weiteren Literaturstellen nennen eine identische Zusammensetzung3, 17,19. Die Dosierung wird mit “1,0 Chinin = 1,5 Prochinin“ angegeben16. An Anwendungsgebieten werden neben der Malariabehandlung auch die Anwendung bei Vorhofflimmern, bei Grippe (sogar zur Prophylaxe!) sowie als “wehenstärkendes Mittel“ in der Geburtshilfe genannt16. Ein weiterer Artikel bestätigt, dass zu den von Buchler erwähnten “deutschen Fabrikanten“ auch Boehringer Mannheim gehörte17, die damals schon Eigentümerin der Chininfabrik Zimmer war.

Die Verwendung von Chinaalkaloidgemischen zur Behandlung der Malaria konnte zu diesem Zeitpunkt schon auf eine lange Tradition zurückblicken. Bereits in den 60er Jahren des 19. Jahrhunderts hatten die Engländer damit begonnen, Cinchona pubescens (alter Name: Cinchona succirubra in Indien anzubauen. Die Pflanzen gediehen prächtig und man erhoffte sich, vom Import des Chinins unabhängig zu werden. Leider enthält die Rinde der kultivierten “roten China“ nur relativ wenig Chinin, jedoch reichlich Nebenalkaloide. Die englische Kolonialverwaltung entschloss sich daher, auf die kostspielige und aufwändige Trennung der Alkaloide zu verzichten und ein Präparat zu produzieren, das die Gesamtalkaloide in dem in den Pflanzen vorhandenen Mengenverhältnis enthielt22. Es wurde cinchona febrifuge oder später Totaquina genannt, war wesentlich billiger als reines Chinin und wurde insbesondere zur Behandlung der nativen Bevölkerung in Indien verwendet. Das Präparat war aber nicht standardisiert und die Zusammensetzung variierte durch Anpflanzung anderer Cinchona-Spezies und teilweise Extraktion des Chinins aus dem Rohmaterial über die Zeit20. Die Niederländer dagegen pflanzten auf Java Cinchona calisaya an (manchmal auch als Cinchona ledgeriana bezeichnet, nach Charles Ledger, der die Samen der Pflanzen nach Europa gebracht hatte), eine ausgesprochen Chinin-reiche Art. Durch gezielte Züchtung gelang es ihnen, den Alkaloidgehalt der Rinden weiter zu erhöhen und sich so über Jahrzehnte das Weltmonopol auf die Erzeugung von Chinin zu sichern22.

Noch zum Ende des 20 Jahrhunderts wurden systematische Untersuchungen durchgeführt, in denen die Chinaalkaloide in Kombination zur Therapie der Malaria eingesetzt wurden. Zur Anwendung kam ein Gemisch aus gleichen Teilen Chinin, Chinidin und Cinchonin8, 25. Die Studien ergaben bei etwas geringerer Dosierung eine gleich gute Wirksamkeit wie von Chinin. Man erhoffte sich dabei eine Wirkung auch gegen resistente Stämme von Plasmodium falciparum, des gefährlichsten der fünf bekannten Malariaerreger. Dieser Ansatz setzt sich jedoch offenbar nicht durch. Heute beherrschen synthetische oder partialsynthetische Malariamedikamente - insbesondere Derivate des in der chinesischen Staude Artemisia annua aufgefundenen Artemisinins - die Therapie. Da die Erreger jedoch für ihre rasche Resistenzentwicklung bekannt und berüchtigt sind, ist es nicht auszuschließen (und nach der Meinung des Autors dieser Zeilen sogar wahrscheinlich) dass Chinin und die anderen Chinaalkaloide in Zukunft wieder eine Renaissance erfahren.

Noch einmal zurück zum Prochinin. Wann die Herstellung und der Vertrieb eingestellt wurden, kann ich nicht angeben. Mit Sicherheit wurde es, nach dem Zeugnis von Walther Buchler, noch in den 50er Jahren produziert, sogar bis Ende der 60er Jahre – allerdings mit einer anderen Zusammensetzung als der ursprünglichen. Es enthielt 1968 überwiegend Chinin (40%) und Cinchonin (50%) mit einem kleinen Anteil an Chinidin und Cinchonidin (je 5%)5.

Das von mir untersuchte Präparat fällt völlig aus dem Rahmen. Seine Zusammensetzung entspricht nicht dem “standardisierten Prochinin“ der 40er Jahre. Die Etikettierung lässt aber darauf schließen, dass der Behälter noch zu Kriegszeiten “in Betrieb genommen“ wurde. Das sagt zunächst natürlich nichts darüber aus, wann der zuletzt darin enthaltene Inhalt hergestellt wurde. Da aber auf der Verpackung der Charge das “Consortium“ Boehringer-Buchler-Zimmer genannt wird, ist anzunehmen, dass diese noch während des Krieges produziert wurde. Wieso sie eine so eklatant andere Zusammensetzung hat, als in der damaligen Literatur angegeben war, wird bis auf weiteres ein Rätsel bleiben.


Literatur:

1. BaerheimSvendsen A und Verpoorte R: Chromatography of Alkaloids, part A: thin-layer chromatography; Journal of chromatography Library – volume 23A; Elsevier Amsterdam-Oxford-New York 1983 ; ISBN 0-444-42145-9
2. Böhme H, Bitsch R: Schichtchromatographische Trennung von China-Alkaloiden; Archiv der Pharmazie 303 (1970): 456-461
3. Bonsmann MR: Zur Pharmakologie der Chinaalkaloide; Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie 205 (1947): 129-136
4. Buchler, Walther: Dreihundert Jahre Buchler – Die Unternehmen einer Familie 1651 – 1958; Buchler&Co., Braunschweig
5. Buchler GmbH, persönliche Mitteilung
6. Caventou et Pelletier: Recherches chimiques sur les quinquinas; Annales de Chimie et Physique 20 (1820): 289-318 und 337-353
7. Dobson MJ: Bitter-sweet Solutions for Malaria: Parassitología 40 (1998): 69-81
8. Druilhe P et al: Activity of a Combination of Three Cinchona Bark Alkaloids against Plasmodium falciparum In Vitro; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 32(1988):250-254
9. Europäisches Arzneibuch 8. Ausgabe 1914
10. Frerichs G, Arends G, Zörnig H: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 2. berichtigter Neudruck; Springer Verlag Berlin-Göttingen-Heidelberg 1949
11. Görlitzer K et al: zur Erythrochin- und Thalleiochin-Reaktion; Pharmazie 61 (2006): 183-187
12. Gramiccia G: Ledger’s Cinchona Seeds; Parassitologia 29 (1987): 207-220
13. Hartke-Mutschler: DAB 9 Kommentar; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Govi-Verlag Frankfurt 1987; ISBN 3-8047-0904-4
14. Hermann Jutta: Chinarinde – Eine historische Reise um die Erde; Pharmazeutische Zeitung 2001
15. Hille W: Die Bestimmung des Chinins in Gemischen der Chinaalkaloide, in der Chinarinde und den daraus hergestellten galenischen Präparaten; Archiv der Pharmazie 241 (1903): 54-80 und 81-110
16. Hofmann R: Über der Ersatz des Chinins im Kriege; Der Apotheker im Osten 1942: 161-165
17. Johannessohn F: Was ist Prochinin? Münchner medizinische Wochenschrift 90 (1943): 635-636
18. Karle JM et al: Stereoelectronic Features of the Cinchona Alkaloids Determine Their Differential Antimalarial Activity: Bioorganic and Medicinal Biochemistry 7 (1999): 1769-1774
19. Kemkes B: Die Wirkung des Prochinin auf Pneumokokken; Die Pharmazie 1 (1946): 195-198
20. N.N.: Standardization of Cinchona Febrifuge; British Medical Journal (1930): 27-28
21. Poethke, Walter: Praktikum der Maßanalyse; 2. Auflage 1980 Verlag Harri Deutsch Thun und Frankfurt(Main); ISBN 3-87144-535-5
22. Roersch van der Hoogte A, Pieters T: Science in the service of colonial agro-industrialism: The case of cinchona cultivation in the Dutch and British East Indies 1852-1900; Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences 47 (2014): 12-22
23. Seemann JI: The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight; Angewandte Chemie 46 (2007): 1378-1413
24. Sneader, Walter: Drug Dicovery - A History; John Wiley %sons Ltd. 2005; ISBN 978-0-471-89980-8
25. Sowunmi A et al.: Combination of quinine, quinidine and cinchonine for the treatment of acute falciparum malaria: correlation with the susceptibility of Plasmodium falciparum tot he cinchona alkaloids in vitro; Trans Royal Soc Trop Med Hyg 84 (1990): 686-689
26. Streller S, Roth K: Eine Rinde erobert die Welt; Chemie in unserer Zeit 46 (2912): 228-247
27. Taggart JV et al: Studies on the Chemotherapy of the Human Malarias III. The physiological Disposition and antimalarial Activity of the Cinchona Alkaloids; Journal of Clinical Investigation 27 (1947) : 80-86
28. Taylor N: Quinine - The Story of Cinchona; The Scientific Monthly 57 (1943): 17-32
29. Warhust DC et al: The relationship of physico-chemical properties and structure tot he differential antiplasmodial activity of the cinchona alkaloids; Malaria Journal 2 (2003):
30. Wenz, Rudolf: Die therapeutische Anwendung der China und ihrer Alkaloide; Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doctorwürde in der Medicin und Chirurgie; Tübingen 1867, Druck von Heinrich Laupp
31. Wesche DL, Black J: A comparison oft he antimalarial activity of the cinchona alkaloids against Plasmodium falciparum in vitro; Journal of tropical medicine and hygiene 93 (1990): 153 – 159
32. Williams D: Clemens Robert Markham and the Introduction of the Cinchona Tree into British India 1861; The Geographical Journal 128 (1962): 431-442
33. Wolf, Jürgen: Mikro-Dünnschicht-Chromatographie 3. Aiflage; Govi-Verlag 2012; ISBN 978-3-7741-1180-6;
34. Ziegler, Volker: Die Familie Jobst und das Chinin: Materialwarenhandel und Alkaloidproduktion in Stuttgart 1806 - 1927; GNT-Verlag Berlin-Diepholz 2003; ISBN 3-928186-71-X


Aufruf:
Sollte jemand unter den Lesern von weiteren Proben von “Prochinin“ Kenntnis haben, wäre ich für eine Mitteilung dankbar!

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Okay - noch ein "etwas längerer", aber hoffentlich spannend zu lesender Artikel. Very Happy ... War aber auch ein etwas längeres Projekt! Wink
Wenn jemand noch was von "Prochinin" weiß - mir bitte unbedingt Bescheid geben!

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Sehr spannende Analytik einer Substanz mit geschichtlichem Hintergrund - ein "echter" lemmi ....

Ich wandele derzeit mehr auf den Pfaden der Elektronik als auf der Chemie - Wink - Letzten Mittwoch war ich auf der Ausstellung Alchemie. Die Große Kunst hier im Berliner Kulturforum. Neben spannenden Exponaten (z. B. Bücher von Johann Kunckel) fand ich die Stellung der Alchemisten auch als Künstler und die Interpretation dazu sehr interessant... In der "Synthetischen Welt" der Alchemie wurden auch Runges Bilder im Original präsentiert.

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Wow, ein äußerst interessanter, lesenswerter Artikel! Wie @Uranylacetat bereits sagte, ein echter lemmi eben Wink

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Respekt!
Ich finde es immer besonders bewundernswert wie weit man ohne aufwändige instrumentelle Analytik kommen kann, Fachwissen ist eben richtig Gold wert Smile
Solche Fragestellungen beschäftigen mich auch bevorzugt...
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Sehr interessant.

Ich habe mal eine änlich alte Flasche Chininsulfat auf einem Flohmarkt gefunden.

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Schön, dass es euch gefällt. Habe ich eigentlich schon mal erwähnt, daß mich historische Fragestellungen faszinieren? Wink

@Uranylacetat: schade dass die Alchemie-Ausstellung nur noch 3 Wochen geht, die hätte ich mir gerne angesehen!

@Lithiumoxalat: du hast doch auch mal Chinin im Rahmen deiner Seminarabeit aus Chinarinde isoliert. Mach doch davon mal eine DC und schau was drin ist. Wenn du Chininsulfat als Referenz hast umso besser. Alternativ kannst du mir eine kleine Probe deines Produktes schicken oder zum Forentreffen mitbringen, dann mache ich das für dich mit allen Referenzsubstanzen.

Was ich noch gerne versuchen würde ist, das Chindin vom Dihydrochinidin zu trennen. Das müsste säulenchromatographisch möglich sein. (Übrigens habe ich die bromatometrische Bestimmung des Chinidins nochmal wiederholt und auch das Sulfate untersucht und jedesmal Dihydrochinidinwerte um 25% gefunden. Eine Revision des Laborbuches ergab, daß ich bei der ursprünglich geposteten Angabe (19,9%) einen Rechenfehler gemacht hatte. I apologize! Nur, falls es jemandem aufgefallen ist..)

mgritsch hat Folgendes geschrieben:
Solche Fragestellungen beschäftigen mich auch bevorzugt...

Welche genau meinst du?

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In meiner Abschlussarbeit habe ich kein Chinin extrahiert, aber ich habe dies mal in der Schule vor etwa eineinhalb Jahren gemacht. Ich bringe Dir gerne etwas davon mit (es ist, glaube ich, sehr wenig und vermute, dass es sich nicht einmal sicher um das Chinin handelt, jetzt wo ich dein Artikel gelesen habe...). Ich habe auch noch etwas Chinarinde da, aber die Menge genügt leider nicht mehr für eine Extraktion. Ein Auszug für die DC wäre sicher interessant.

LG
Lithiumoxalat

PS: Wenn du möchtest kann ich Dir auch noch Berberin, Parietin, und Coffein (welches sicherlich noch etwas Theobromin enthält...) mitbringen.

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lemmi hat Folgendes geschrieben:

mgritsch hat Folgendes geschrieben:
Solche Fragestellungen beschäftigen mich auch bevorzugt...

Welche genau meinst du?


Wie man mit relativ einfachen Methoden ohne instrumentelle Analytik auch sehr weit kommen kann.
Die Literatur von ca 1900 - 1950 ist voll davon Smile
Wobei man über die früheren Ansätze schon teilweise lächeln muss wie basic und gleichzeitig kompliziert da gearbeitet wurde.[/quote]
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mgritsch hat Folgendes geschrieben:
Wie man mit relativ einfachen Methoden ohne instrumentelle Analytik auch sehr weit kommen kann.
Die Literatur von ca 1900 - 1950 ist voll davon Smile

Ja, genau das finde ich auch klasse!

mgritsch hat Folgendes geschrieben:
Wobei man über die früheren Ansätze schon teilweise lächeln muss wie basic und gleichzeitig kompliziert da gearbeitet wurde.

Sicher. Viele Methoden wurden auch wieder fallen gelassen, weil zu umständlich oder zu störanfällig. Aber viele andere sind immer noch genau, zuverlässig und robust. Mir gefallen zwei Aspekte der "alten" Methoden: erstens dass man, wie du schreibst, ohne aufwändige Apparate auskommt. Und zweitens, daß die Prozesse die zum Ergebnis führen nachvollziehbar und damit kontrollierbar sind. Die modernen Analysenmethoden sind dagegen meist black boxes. Ausserdem bin bei einer Titration ich es , der die Analyse macht, es kommt auf meine Kenntnis und mein Geschick an. Das finde ich viel berfriedigender, als ein Probenröhrchen in einen Apparat zu stellen, der dann alles von selbst macht.

@Lithiumoxalat: an einer Probe Berberin wäre ich durchaus interessiert. Von dem "Chinaalkaloid" würden wenige mg für eine DC ausreichen (vielleicht könnten wir die sogar auf dem Forentreffen machen! Wär doch mal was!)

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Also ich hab einige DC-Platten da, da könnte man schon mal ne DC machen wegen mir Smile.

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Cumarinderivat hat Folgendes geschrieben:
Also ich hab einige DC-Platten da.

und auch schon einen Glasschneider gefunden? Mr. Green
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mgritsch hat Folgendes geschrieben:
Cumarinderivat hat Folgendes geschrieben:
Also ich hab einige DC-Platten da.

und auch schon einen Glasschneider gefunden? Mr. Green


Ja, das auch Laughing . Benutze die Glasplatten aber im Moment nicht, da ich ja mehr als genug Aluplatten hab. Ich heb mir die auf, falls ich mal ne präparative DC machen will.

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Was mich noch interessieren würde: die Tartrate der beiden linksdrehenden Alkaloide (Chinin und Cinchonidin) sind schwer wasserlöslich, die der rechtsdrehenden aber gut. Weinsäure ist rechtsdrehend. Folgt das einer allgemeinen Regel? Woran liegt das?

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Eine beeindruckende Arbeit! Super! Very Happy

Zu deiner Frage: Solche Löslichkeitsunterschiede diastereomerer Salze sind sehr häufig (wird ja auch öfter zur Trennung genutzt), folgen aber keiner festen Regel à la "immer rechts mit rechts und links mit links sind gut löslich" oder so. Das liegt letztlich an der Kristallstruktur, bzw. wie gut die Moleküle im Gefüge "zusammenpassen", vor allem wenn sie Wasserstoffbrückenbindungen, Dipol-Dipol-Wechselwirkungen etc. in der einen Form vernünftig aufbauen können, in der anderen nicht. Wenn sie gut miteinander wechselwirken können werden sie weniger mit Lösemittel wechselwirken (sich lösen) als wenn sie schlecht zusammenpassen. Wenn ich deine linke Hand mit meiner linken Hand halte kannst du sie leichter wegziehen als wenn ich sie mit meiner rechten halte.

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Das Prochinin-Rätsel und die Chemie der Chinaalkaloide
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