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Alkylierung eines Amins- Boc-Schützung?
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Hey Leute,

In letzter Zeit hab ich mich sehr lange mit der Alkylierung eines Aminoalkohols (primäres Amin und sekundärer Alkohol) beschäftigt. Kurz gesagt ging es darum, einen endständig funktionalisierten Alkylrest einzuführen. Mit dem entsprechenden C3-Reagenz (Alkyliodid) hat dies in Acetonitril und DIPEA als Hilfsbase hervorragend funktioniert. Bei dem C2-Reagenz hat die Reaktion trotz vieler Testansätze nie zufriedenstellend funktioniert.
Mittlerweile habe ich das Amin Boc-geschützt und öfter gelesen, dass Carbamate wie Boc-geschützte Amine mit Alkyliodiden und Natriumhydrid in DMF schnell und bei RT alkyliert werden können. Hat jemand mit einer solchen Reaktion Erfahrung? Gut wäre hierbei auch, dass keine Doppelalkylierung auftreten könnte...

PS: Die Acylierung zum Amid und nachfolgende Reduktion zum alkylierten Amin habe ich auf dem Schirm, scheint mir aber momentan auch nicht lohnend...
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Re: Alkylierung eines Amins- Boc-Schützung?
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Vanadium hat Folgendes geschrieben:

Mittlerweile habe ich das Amin Boc-geschützt und öfter gelesen, dass Carbamate wie Boc-geschützte Amine mit Alkyliodiden und Natriumhydrid in DMF schnell und bei RT alkyliert werden können.



Das funktioniert wahrscheinlich nur, wenn das Carbamat saurer ist als der Alkohol. Ist das denn der Fall? Außerdem würde ich immer lösliche Basen wie zum Beispiel die Hexamethyldisilazide bevorzugen.

Vielleicht ist es klüger, über das Imin zu gehen, sofern das Reagenz auch als Aldehyd erhältlich ist, oder leicht zu diesem gemacht werden kann.
Was ist denn das Problem in den Testansätzen? Falls es um fehlende Chemoselektivität geht, ist es vielleicht sinnvoll, eher den Alkohol zu schützen. Dann kann man auch unter etwas rabiateren Reaktionsbedingungen versuchen, das Amin zu alkylieren.

Alternativ kann man auch beides schützen und dann das Carbamat deprotonieren, wie du es vorgeschlagen hast. Dann hat man nicht das Problem, dass der Alkohol auch reagieren könnte.
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Also der Alkohol ist leider saurer als das Carbamat (pKs ist 16 bzw. 25 oder ähnliches) und daher wollte ich auch den Alkohol als Silylether schützen, um die Alkylierung durchzuführen.

Ich weiß leider nicht genau, was das Problem bei der Alkylierung war... Allerdings kann ich sagen, dass ich so nicht zum Ziel komme, weil ich nur noch Ausbeuten von ca. 10% habe und die Aufreinigung durch die Nebenprodukte (die bei allen chromatographischen Aufreinigungsmethoden direkt nebeneinander laufen) sehr schwierig wird. Daher würde es sich warscheinlich lohnen, den Umweg zu gehen.

Der Aldehyd ist leider nicht erhältlich, das wäre auch mein erster Ansatz gewesen.

Hast du denn persönlich Erfahrung mit der Alkylierung mit Hexamethyldisilaziden?
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Vanadium hat Folgendes geschrieben:
Hast du denn persönlich Erfahrung mit der Alkylierung mit Hexamethyldisilaziden?


Mit Hexamethyldisilaziden habe ich schon Erfahrung, allerdings nicht zur Alkylierung von Aminen oder Carbamaten.
Hexamethyldisilazide sind halt stark basisch und in so ziemlich allen Lösungsmitteln, die in diesem Fall Sinn machen, löslich (z. B. sogar in Hexan). Für den Fall, dass die Wahl des Kations in dieser Reaktion wichtig ist, kann man von Natriumhexamethyldisilazid ausgehen. Viele andere Amide sind hingegen nur als Lithiumsalze erhältlich.
Außerdem ist das Hexamethyldisilazidanion ausreichend sterisch gehemmt, um nicht allzu viel anderen Quatsch zu machen.
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Finde es interessant, dass man mit der "freien Säure" trimethylsilylieren kann... und dass die deprotonierte Form eine so gute Base ist. Vielleicht kann man sogar den Boc-haltigen Aminoalkohol erst silylieren und dann one-pot-artig die Base zugeben und das Alkylierungsmittel (um das Boc-Carbamat zu alkylieren)? Very Happy
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Mit Hexamethyldisilazan habe ich bisher nur Glas silyliert. Keine Ahnung, wie gut das mit Alkoholen klappt. Very Happy
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Habe nun den sekundären Alkohol als Silylether geschützt und damit keine Position mehr, die saurer als das Carbamat ist. Testansätze laufen gerade...
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Wie läuft es bisher? Ich finde das mittlerweile auch interessant. Very Happy Smile
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Hmmm habe das silylierte Derivat in DMF absolut mit Alkylierungsmittel versetzt und NaH hinzu. Sowohl bei RT als auch bei 50-80°C keinerlei Reaktion. Dasselbe leider auch mit Li-Bis(trimethylsilyl)amid... Bin jetzt wieder am probieren mit dem Amin. Bin fast ein bisschen enttäuscht...
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Ärgerlich. Ich weiß nicht, von welchem Reagenz du ausgehst, aber vielleicht ist es sinnvoll, daraus den Aldehyd zu machen? Kornblum-Oxidation oder so?
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Total Very Happy Glaube ja, dass die sterische Hinderung in diesem Fall wohl einfach zu krass ist. Leider kann ich euch keine konkreten Edukte nennen, da es sich um nicht-veröffentlichte Forschung handelt... Bei dem entsprechenden Aldehyd ist das Problem die starke Flüchtigkeit und (anscheinend laut einem Hersteller) die Instabilität, sonst wäre eine reduktive Aminierung meine erste Wahl gewesen. Allerdings habe ich den entsprechenden Alkohol in ausreichender Menge (5g). Daraus aber den Aldehyd zu gewinnen in diesen kleinen Menge, stelle ich mir sehr aufwendig vor. Was ich mir vorstellen könnte ist, den Alkohol in organischer Lösung durch festphasengebundenes Oxidationsmittel zu oxidieren, dann die reine Lösung direkt für die red. Aminierung zu verwenden (z.B. in DCM). Die Frage ist wie das mit der Festphasenoxidation funktionieren soll Very Happy

Vllt. sowas wie PCC auf Alumina? Habe sowas mal im Tietze-Eichler Organische Synthesen gelesen...
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Vielleicht Swern-Oxidation und die Nebenprodukte einfach ignorieren? Dimethylsulfid und DMSO sollten ja eher nicht stören. Vom Oxalylchlorid dürfte man keinen Überschuss einsetzen und Triethylammoniumchlorid lässt sich dadurch entfernen, dass es in vielen Lösungsmitteln nicht löslich ist.
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Mit Swern-Oxidationen habe ich keine Erfahrung und soweit ich weiß sind die schon etwas aufwendiger und müssen gekühlt werden? Zudem ist die Warscheinlichkeit hoch, dass noch Oxalylchlorid in irgendeiner Form enthalten sein wird.. Die anderen Nebenprodukte.. bei ihnen weiß ich nicht, ob sie stören würden oder nicht.

Allerdings wäre eine andere Idee, den Alkohol in trockenem DCM mit IBX (in DCM unlöslich!) einige Stunden zu rühren, zu filtrieren und mit dem Filtrat zusammen mit Substrat und Reduktionsmittel direkt eine reduktive Aminierung durchzuführen... Ist vllt. einen Versuch wert, da ja alles andere nicht zu funktionieren scheint. Rolling Eyes
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Auch wenn du vieles nicht verraten darfst, würde ich versuchen zumindest das Wenige nochmal zusammenzufassen:

H2N-?-CH(OH)-? + C3?I ---> C3?-NH-?-CH(OH)-? klappt

H2N-?-CH(OH)-? + C2?I ---> C2?-NH-?-CH(OH)-? klappt kaum

Stimmt das so?
Ich würde mal schätzen, dass die C2- und C3-Alkylierungsreagenzien jetzt nicht gerade ganz was Neues sind und du uns die vielleicht verraten könntest. Zumindest bei dem, das nicht klappt Wink
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Ja genau so wie du es formuliert hast stimmt es. Ich glaube ich verrate leider schon zuviel, wenn ich sage welcher Rest dort dran hängt, sorry.. Ich weiß, dass es das nicht wirklich einfacher macht. Auf jeden Fall ist es keine direkt reaktive Gruppe wie OH, gute Abgangsgruppen, oder ähnliche, relativ beeinflussende funktionelle Gruppen.
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