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2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäureethylester
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Synthese von 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäureethylester
Ethyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-3-carboxylat


Die Darstellung hochsubstituierter 2-Amino-thiophen-3-carboxylaten gelingt unter milden Reaktionsbedingungen in einer Eintopfreaktion leicht durch die Umsetzung von Cyanessigsäureestern (oder anderer CH-acider Nitrile) mit α-Methylencarbonylen und Schwefel in Gegenwart von Aminen [1]. Diese Reaktion und ihr ähnliche Varianten [2] sind als Gewald-Reaktion bekannt.

Die hier vorgestellte Vorschrift setzt Cyclohexanon um, was bereits bei Raumtemperatur ohne den Einsatz von Mikrowellen [3] zufriedenstellende bis sehr gute Ausbeuten liefert. Das Produkt wird unter anderem zur Präparation von anti-inflammatorischen Pharmazeutika [4] [5] oder Dispersionsfarbstoffen [6] eingesetzt.



Geräte:
Magnetheizrührer, Magnetrührfisch, 50 ml Rundkolben, Filtertrichter und Saugflasche, Pipetten bzw. kleiner Tropftrichter, Standardequipment



Chemikalien:
Cyanessigsäureethylester (F, Xn)


Cyclohexanon (Xn)


Schwefel (F)


Morpholin (C)


Ethanol (F)


____________

2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäureethylester (?)






Hinweis:
Das Produkt ist nicht auf seine Toxizität untersucht und sollte darum als Giftstoff behandelt werden. Arbeiten mit Morpholin sind unter einem Abzug durchzuführen.



Durchführung:

In einem 50 ml Rundkolben bringt man in 15 ml wasserfreiem (Anm. 1) Ethanol 5,7 ml Cyanessigsäureethylester und 5,2 ml Cyclohexanon durch magnetisches Rühren in Lösung. Nach der Zugabe von 1,6 g gepulverten Schwefels werden unter Rühren im Verlauf einiger Minuten 4 ml Morpholin eingetropft. Die zunächst farblose Aufschlämmung nimmt rasch eine gelbe Farbe an, zuletzt erscheint sie rot-orange gefärbt. Der Kolben wird folgend mit einem Stopfen lose verschlossen und für 1-2 Stunden kräftig durchrührt. Im Verlauf von etwa 50 bis 70 min geht der gesamte Schwefel in Lösung, bis dass der Kolbeninhalt spontan kristallisiert. Das Gefäß wird für weitere 1-2 h gekühlt und folgend die Reaktionsmischung vakuumfiltriert. Nach einer Waschung mit wenig kaltem Ethanol sollte als Filterrückstand ein weißes, lockeres Pulver als Rohprodukt verbleiben. Dieses wird aus 10 - 20 ml Ethanol umkristallisiert (Anm. 2) und das Produkt bei 80 ºC getrocknet.

Ausbeute: 8,06 g (71,5% d.Th.)

Das Präparat stellt farblose bis blass gelbliche, geruchslose Kristalle dar.
mp.: 111 °C



Entsorgung:
Alle Lösungen werden den halogenfreien, organischen Abfällen zugeführt.



Erklärung:
Der Mechanismus ähnelt in Teilen der Wilgerodt-Kindler-Reaktion:
Zunächst wird das acide H des durch elektronenziehende Substituenten aktivierten Acetonitrils deprotoniert, das so gebildete Carbanion greift nukleophil am Carbonylkohlenstoff des Ketons an. Das resultierende Alkoholat wird durch Morpholinium protoniert, nach Abgang von Wasser und dem Alpha-Wasserstoff der Nitrilgruppe verbleibt ein Alkylidennitril. An dieses addiert Schwefel, vermutlich über ein Morpholin-Polysulfid. Durch nukleophilen Angriff des S am Nitril-Kohlenstoff und Protonenübergang erfolgt die Cyclisierung, Tautomerisierung liefert das Thiophen.
Mechanismus:




Bilder:


Vor der Morpholin-Zugabe


Nach vollständiger Zugabe


Aufklaren und Farbwechsel des Ansatzes


Kristallisation des Rohprodukts


Das Rohprodukt


Das Präparat

Literatur:

[1] Organikum 22. Auflage, Weinheim 2004
[2] L. Ma, L. Yuan, C. Xu, G. Li, M. Tao, W. Zhang, Synthesis, 2013, 45, 45-52
[3] G. Revelant, S. Dunand, S. Hesse, G. Kirsch, Synthesis, 2011, 2935-2940
[4] M. Saeed Abaee, , Atefeh Hadizadeh, Mohammad M. Mojtahedi, Mohammad R. Halvagar: Exploring the scope of the Gewald reaction: Expansion to a four-component process, Tetrahedron Letters Vol. 58, Issue 14, 2017, 1408–1412
[5] M M el-Kerdawy, M Y Yousif, A A el-Emam, M A Moustafa, M A el-Sherbeny: Synthesis and antiinflammatory activity of certain thienopyrimidine derivatives, Bollettino chimico farmaceutico 1996-5-1
[6] R.W. Sabnis, D. W. Rangnekar: Synthesis of azo benzo [b] thiophene derivatives and their application as disperse dyes, Dyes and Pigments 10(4), 295-302, (1989
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Anm. 1: Der verwendete Ethanol war entwässert, jedoch gehe ich nicht davon aus, dass sich geringe Mengen Wasser problematisch auswirken würden.

Anm. 2: Sollte sich nicht der gesamte Schwefel gelöst haben, so sollte die ethanolische Lösung des Rohprodukts heiß durch einen vorgewärmten Sintertiegel (Klasse C) filtriert werden.
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Sehr schön, damit könnte man bestimmt auch interessante, komplexere Produkte machen indem man z.B. Tetralon oder Indanon verwendet. Hast du mit dem Produkt nochwas vor?

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Danke! Ich hatte an die Azofarbstoffe aus [6] gedacht, muss mein Labor aber in 2 Wochen vorerst umzugsbedingt stilllegen. Vielleicht ergibt sich ja Zeit in den Semesterferien dazu...
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... an die 14a?

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Ich bin auch der Meinung, dass das eine schöne und auch einzigartige Synthese ist. Bisher habe ich von der Reaktion noch nie etwas gehört! Die Kristalle können sich übrigens auch sehen lassen! Was jetzt noch fehlt, ist vllt. ein "Reinheitslauf" via DC. Schmelzpunkt hast du ja schon gemessen, und ich gehe davon aus, dass er mit der Literatur weitestgehend übereinstimmt?

Was mich auch noch interessieren würde ist, ob der Carbonsäure-Ester decarboxyliert werden kann? Ohne diesen hätte das Produkt ja sogar eine gewisse Ähnlichkeit zu Phenethylaminen.
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