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(±)-Hygrin
NI2
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Synthese von (±)-Hygrin
(1-(1-methylpyrrolidin-2-yl)propan-2-on, (RS)-Hygrin, (±)-Hygrine)

Hygrin ist ein Pyrrolidin-Alkloid welches - ausschließlich als (R)-(+)-Hygrin - in den Blättern der Erythroxylum coca vorkommt und 1889 erstmals isoliert wurde - zugleich mit dems nahe verwandten Cuskhygrin, welches sich darüber hinaus in Atropa belladonna, Datura sp., Hyoscyamus niger und anderen findet. Bei der Isolation aus Pflanzenmaterial entsteht stets das (±)-Hygrin, da das (+)-Hygrin - wie auch das (-)-Hygrin - im basischen Milieu innerhalb weniger Stunden racematisieren, weshalb die Aufklärung der absoluten Konfiguration nur im Sauren möglich war. Das hier gewonnene Racemat kann mit L-(+)-Weinsäure in die Antipoden gespalten werden, welche dann als Hydrogentartrate vorliegen. Der Grund für das natürliche Vorkommen der (R)-Konfiguration ist, dass nur diese enzymatisch zum Tropinon cyclisiert werden kann, welches als Bestandteil der Hauptalkaloide eine zentrale Rolle spielt. Während die resultierenden Tropan-Alkaloide (wie Hyoscyamin, Scopolamin, Cocain, ...) häufig sehr starke pharmakologische Wirkstoffe sind, geht vom Hygrin keine narkotische Wirkung aus. (±)-Hygrin kann in einer biomimetischen Reaktion mit Quecksilber(II)-acetat in geringen Ausbeuten zum Tropinon umgesetzt werden.




Geräte:

Diverse Einhalskolben, Magnetheizrührer, Rückflusskühler, Messzylinder, Scheidetrichter, Kurzwegdestille, Vakuumpumpe, Rotationsverdampfer (optional)


Chemikalien:

Ethylacetoacetat (Xi)


Kaliumhydroxid (C)


N-Methyl-2-pyrrolidon (T)


Lithiumaluminiumhydrid (C, F)


Diethylether (F+, Xn)


Dichlormethan (Xn)


Salzsäure (C)


Natriumsulfat wasserfrei
____________

(±)-Hygrin (?)




Hinweis: Lithiumaluminiumhydrid ist sehr reaktionsfreudig und brennbar.


Durchführung:

Vorbereitend werden 20 g Ethylacetoacetat zu einer Lösung von 15 g Kaliumhydroxid in 600 mL Wasser (2,5 %) gegeben und bei Raumtemperatur für 24 h stehen gelassen.
8,0 g wasserfreies N-Methylpyrrolidon (über P2O5 destilliert und über Molsieb unter Argon gelagert) werden in 130 mL absolutiertem Diethylether gelöst und unter Rühren (eventuell kühlen) wird eine Suspension aus 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 mL absolutiertem Diethylether vorsichtig zugetropft, so dass das Gemisch nicht zu stark siedet. Nach beendeter Zugabe wird für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschließend unter Kühlung die Lösung der (durch Hydrolyse des Ethylacetoacetats entstandenen) Acetessigsäure zugegeben und mit verd. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt bis sich die ersten Kristalle bilden. Die erkaltete Lösung wird mit Wasser versetzt bis sich die Kristalle darin lösen und anschließend mit Dichlormethan extrahiert um unverbrauchte Edukte und Nebenprodukte zu entfernen. Die Lösung wird mit nun alkalisch eingestellt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, bis ein orangegelbes Öl im Kolben verbleibt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert (56 mbar, ca. 105 °C) und geht als farbloses Öl über. Es wird unter Schutzgas lichtgeschützt und kühl aufbewahrt.

Ausbeute: 4,693 g (41,2% d.Th.)


Entsorgung:

Die Lösungsmittel werden soweit möglich recycelt oder dem Lösungsmittelabfall zugeführt, gleiches gilt für das Produkt. Die wässrigen Abfälle können nach Neutralisation stark verdünnt in den Ausguss gegeben, sollten aber besser als kontaminierte wässrige Abfälle entsorgt werden.


Erklärung:

Im ersten Schritt wird das N-Methyl-2-pyrrolidon zum N-Methylpyrrolidin-2-ol, welches im Gleichgewicht mit dem γ-N-Methylaminobutyraldehyd steht, reduziert. Der Aldehyd kondensiert mit der Acetessigsäure und bildet unter Cyclisierung und CO2-Abspaltung das (±)-Hygrin.



Die Racemisierung erklärt sich über die Tautomerie des Pyrrolidinringes, welche jedoch nur im basischen Milieu auftritt.




Bilder:


N-Methylpyrrolidon in Diethylether


Reaktionsmischung mit Lithiumaluminiumhydrid


Abgekühlte Reaktionsmischung vor Zugabe der Acetessigsäurelösung


Nach Zugabe der Acetessigsäure


Reaktionsmischung nach der Reaktionszeit


Sich beider Extraktion abscheidendes Hygrin


Rohes Hygrin


Destilliertes Produkt

Literatur:

- F. Galinovsky, H. Zuber - Synthese des Hygrolins. Zur Stereochemie des Hygrins und Cuskhygrins, Monatshefte für Chemie und verwandte Teile anderer Wissenschaften, 1953, Volume 84, Issue 4, pp 798-808
- Habermehl, Hammann, Krebs - Naturstoffchemie 2. Auflage, 2002, p 153

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...schicke Sache, wenn ich mich nicht irre, habe ich in meiner Sammlung noch ein paar Samen von Nicandra physaloides. Hoffe die sind noch keimfähig falls ja könnte man dann u.U. "mal" ne DC von deinem Hygrin und einem N. physaloides Extrakt machen.

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Klingt gut Smile

Werde ggf. auch noch die Antipoden trennen, aber für DC-Analysen ist das Racemat eigentlich ausreichend.

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@ NI2: Kannst du noch was zur Trennung in die optischen Antipoden schreiben?

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Würde ich gerne wenn ich mir sicher bin, was dabei passiert ist. Laut erster Literaturstelle erfolgt eine Trennung mit (+)-Weinsäure in Methanol durch fraktioniertes Kristallisieren, wobei beide Kristallfraktionen ein vollkommen unterschiedliches Erscheinungsbild haben sollten. Bei Verwendung von 1 g rac. Hygrin und 1 g (+)-Weinsäure habe ich ziemlich genau 1 g Substanz erhalten, die wie in der Literatur beschrieben kristallisierten (klumpige Kristalle). Die zweite Fraktion sollte nach starkem Einengen der Lösung in Form von Nadeln fallen. Da sich dabei jedoch auch die klumpigen Kristalle gebildet haben bin ich ein wenig verwundert (An der Weinsäure kanns nicht gelegen haben).

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In der Literaturstelle heißt es, man solle beim Einengen der methanolischen Lösung (von 5 ml auf "wenige ml"?) etwas Wasser zusetzen, da das auskristallisierende (-)-Hygrinhydrogentratrat kristallwasserhaltig ist. Hast du das gemacht? Vielleicht ist die unterschiedliche Kristallform (grobe Kristalle statt Nadeln) auf fehlendes Kristallwasserzurückzuführen? Weiter steht da, beim Einengen fiele zunächst nochmals eine kleine Menge des (+)-Hygrinhydrogentratrates aus.

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Oh, das Zusetzen von Wasser war mir ganz entfallen. Dass noch weitere ausfällt habe ich gelesen, aber ich bin davon ausgegangen, dass ich mit der ersten Fällung (~950 mg) ja theoretisch mein gesamtes Produkt haben sollte. Das was jetzt noch ausgefallen ist, ist einfach zu viel, als dass es noch zur ersten Fraktion gehören sollte.

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[EDIT: kleine Korrekturen an Rechtschreibung und Zeichensetzung vorgenommen und verschoben]

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